Cdx1・2の新規標的遺伝子による腸上皮細胞の分化・癌化の制御

• 研究課題/領域番号: 20390110
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 実験病理学
• 研究機関: 愛知県がんセンター(研究所)
• 研究代表者: 青木 正博 愛知県がんセンター(研究所), 分子病態学部, 部長 (60362464)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2010
• 研究課題ステータス: 完了 (2010年度)
• 配分額: 19,630千円 (直接経費: 15,100千円、間接経費: 4,530千円); 2010年度: 6,240千円 (直接経費: 4,800千円、間接経費: 1,440千円); 2009年度: 6,370千円 (直接経費: 4,900千円、間接経費: 1,470千円); 2008年度: 7,020千円 (直接経費: 5,400千円、間接経費: 1,620千円)
• キーワード: 大腸癌 / 転写因子 / 短鎖脂肪酸 / GEF / CDX2 / PLEKHG1 / ノックアウトマウス / 14-3-3 / SLC5A8 / 酪酸 / CDX1

研究概要

短鎖脂肪酸のトランスポーターをコードするSlc5a8 は生体においてもCdx1・2による発現制御を受け、Apc変異マウスの大腸腺腫ではCdx2の発現低下に伴いSlc5a8の発現も低化していた。また、Plekhg1がCDX1・2の直接の標的遺伝子であり、そのコードするタンパクはE-cadherin を介した細胞間接着に関与し、Ser611のリン酸化に依存して14-3-3に結合することを示した。

研究成果

• [雑誌論文] Inactivation of chemokine (C-Cmotif) receptor 1 (CCR1) suppresses colon cancer liver metastasis by blocking accumulation of immature myeloid cells in a mouse model (2010)
  • 著者名/発表者名: Kitamura T, Fujishita T, Loetscher P, Revesz L, Hashida H, Kizaka-Kndoh S, Aoki M, Taketo, MM
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 107 ページ: 13063-13068
  • 査読あり
• [雑誌論文] LKB1 suppresses p21-activated kinase-1 (PAK1) by phosphorylation of Thr109 in the p21-binding domain. (2010)
  • 著者名/発表者名: Deguchi A, Miyoshi H, Kojima Y.Okawa K, Aoki M, Taketo, M.M.
  • 雑誌名: J Biol Chem 285 ページ: 18282-18290
  • 査読あり
• [雑誌論文] CDX Transcription Factors Positively Regulate Expression of Solute Carrier Family 5 (2010)
  • 著者名/発表者名: Kakizaki F, Aoki K, Miyoshi H, Carrasco N, Aoki M, Taketo MM
  • 雑誌名: Member 8 in the Colonic Epithelium. Gastroenterology 138 ページ: 627-635
  • 査読あり
• [雑誌論文] LKB 1 suppresses p21-activated kinase-1(PAK1) by phosphorylation of Thr109 in the p21-binding domain. (2010)
  • 著者名/発表者名: Deguchi, A., et al.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: 285 ページ: 18282-18290
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inactivation of chemokine(C-C motif) receptor 1(CCR1) suppresses colon cancer liver metastasis by blocking accumulation of immature myeloid cells in a mouse model (2010)
  • 著者名/発表者名: Kitamura, T., et al.
  • 雑誌名: Proc.Natl.Acad.Sci.USA 巻: 107 ページ: 13063-13068
  • 査読あり
• [雑誌論文] Suppression of colon cancer metastasis by Aes through inhibition of Notch signaling. (2010)
  • 著者名/発表者名: Sonoshita, M., et al.
  • 雑誌名: Cancer Cell 巻: 19 ページ: 125-137
  • 査読あり
• [雑誌論文] Suppression of colonic polyposis by homeoprotein CDX2 through its non-transcriptional function that stabilizes p27Kip1. (2010)
  • 著者名/発表者名: Aoki, K., et al.
  • 雑誌名: Cancer Res. 巻: 71 ページ: 593-602
  • 査読あり
• [雑誌論文] CDX Transcription Factors Positively Regulate Expression of Solute Carrier Family 5, Member 8 in the Colonic Epithelium (2010)
  • 著者名/発表者名: Kakizaki, F., et al.
  • 雑誌名: Gastroenterology 138 ページ: 627-635
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reduced Level of Smoothened Suppresses Intestinal Tumorigenesis by Down-Regulation of Wnt Signaling. (2009)
  • 著者名/発表者名: Arimura S, Matsunaga A, Kitamura T, Aoki K, Aoki M, Taketo MM
  • 雑誌名: Gastroenterology 137 ページ: 629-638
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hepatocellular carcinoma development induced by conditional beta-catenin activation in Lkb1 mice (2009)
  • 著者名/発表者名: Miyoshi H, Deguchi A, Nakau M, Kojima Y, Mori A, Oshima M, Aoki M, Taketo MM
  • 雑誌名: Cancer Sci 100 ページ: 2046-2053
  • 査読あり
• [雑誌論文] Matrix metalloproteinase 7 is required for tumor formation, but dispensable for invasion and fibrosis in SMAD4-deficient intestinal adenocarcinomas. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kitamura T, Biyajima K, Aoki M, Oshima M, Taketo MM
  • 雑誌名: Lab Invest 89 ページ: 98-105
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reduced Level of Smoothened Suppresses Intestinal Tumorigenesis by Down-Regulation of Wnt Signaling (2009)
  • 著者名/発表者名: Arimura, S., et al.
  • 雑誌名: Gastroenterology 137 ページ: 629-638
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hepatocellular carcinoma development induced by conditional beta-caten in activation in Lkb1+/- mice (2009)
  • 著者名/発表者名: Miyoshi, H., et al.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 100 ページ: 2046-2053
  • 査読あり
• [雑誌論文] The role of mTORC1 pathway in intestinal tumorigenesis (2009)
  • 著者名/発表者名: Fujishita, T., et al.
  • 雑誌名: Cell Cycle 8 ページ: 3684-3687
  • 査読あり
• [雑誌論文] Matrix metalloproteinase 7 is required for tumor formation, but dispensable for invasion and fibrosis in SMAD4-deficient intestinal adenocarcinomas. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kitamura, T., et al.
  • 雑誌名: Lab. Invest. 89 ページ: 98-105
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of the mTORC1 pathway suppresses intestinal polyp formation and reduces mortality in ApcDelta716 mice (2008)
  • 著者名/発表者名: Fujishita T, Aoki K, Lane HA, Aoki M, Taketo MM
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 105 ページ: 13544-13559
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activated macrophages promote Wnt signalling through tumour ecrosis factor-alpha in gastric tumour cells. (2008)
  • 著者名/発表者名: Oguma K, Oshima H, Aoki M, Uchio R, Naka K, Nakamura S, Hirao A., Saya H, Taketo MM, Oshima M
  • 雑誌名: Embo J 27 ページ: 1671-1681
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of the mTORC1 pathway suppresses intestinal polyp formation and reduces mortality in ApcDelta716 mice. (2008)
  • 著者名/発表者名: Fujishita, T., et al.
  • 雑誌名: Proc. Natl. Acad. Sci. USA 105 ページ: 13544-13559
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activated macrophages promote Wnt signalling through tumour necrosis factor-alpha in gastric tumour cells. (2008)
  • 著者名/発表者名: Oguma, K., et al.
  • 雑誌名: Embo. J. 27 ページ: 1671-1681
  • 査読あり
• [学会発表] LKB1はPAK1のp21結合ドメイン内のThr109をリン酸化することによりそのキナーゼ活性を抑制する (2011)
  • 著者名/発表者名: 出口敦子
  • 学会等名: 第69回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 大阪国際会議場(大阪)
  • 年月日: 2011-09-23
• [学会発表] Critical roles of Notch signaling in colon cancer metastasis (2010)
  • 著者名/発表者名: 園下将大
  • 学会等名: BMB2010
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド(神戸)
  • 年月日: 2010-12-09
• [学会発表] 転写因子CDX は癌抑制遺伝子の候補solute carrier family 5, member 8(SLC5A8)の発現を制御する (2010)
  • 著者名/発表者名: 柿崎文彦
  • 学会等名: 第29回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド(神戸)
  • 年月日: 2010-12-09
• [学会発表] JNK signaling promotes intestinal tumorigenesis through mTORC1 pathway activation in ApcΔ716 mice (2010)
  • 著者名/発表者名: 藤下晃章
  • 学会等名: BMB2010
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド(神戸)
  • 年月日: 2010-12-08
• [学会発表] JNK signaling promotes intestinal tumorigenesis through mTORC1 pathway activation in Apc Δ716 mice. (2010)
  • 著者名/発表者名: 藤下晃章
  • 学会等名: BMB2010
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド(神戸)
  • 年月日: 2010-12-08
• [学会発表] ヘッジホッグ経路シグナル伝達分子SmoothenedによるWntシグナル伝達経路を介した腸管腫瘍形成の促進 (2010)
  • 著者名/発表者名: 有村純暢
  • 学会等名: 第67回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場(名古屋)
  • 年月日: 2010-10-28
• [学会発表] mTOR経路の活性化はApcマウスの腫瘍形成を促進する (2010)
  • 著者名/発表者名: 藤下晃章
  • 学会等名: 第67回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場(名古屋)
  • 年月日: 2010-10-28
• [学会発表] 消化管腫瘍形成におけるSmoothened及びmTORC1の役割 (2010)
  • 著者名/発表者名: 青木正博
  • 学会等名: 第68回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(横浜)
  • 年月日: 2010-10-02
• [学会発表] LKB1 はPAK1のp21結合ドメイン内のThr109をリン酸化することによりそのキナーゼ活性を抑制する (2010)
  • 著者名/発表者名: 出口敦子
  • 学会等名: 第69回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 大阪国際会議場(大阪)
  • 年月日: 2010-09-23
• [学会発表] 転写因子CDXは大腸上皮においてSLC5A8遺伝子の発現を正に制御する (2010)
  • 著者名/発表者名: 柿崎文彦
  • 学会等名: 第69回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 大阪国際会議場(大阪)
  • 年月日: 2010-09-23
• [学会発表] JNKシグナルはmTORC1経路活性化を介してApc変異マウスにおける腸管腫瘍形成を促進する (2010)
  • 著者名/発表者名: 藤下晃章
  • 学会等名: 第69回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 大阪国際会議場(大阪)
  • 年月日: 2010-09-22
• [学会発表] Roles of Smoothened (Smo), the major signal transducer of the hedgehog pathway, in the development of intestinal tumors (2010)
  • 著者名/発表者名: 青木正博
  • 学会等名: American Association for Cancer Research (AACR) Annual Meeting
  • 発表場所: San Diego, CA (USA)
  • 年月日: 2010-04-15
• [学会発表] ヘッジホッグ経路シグナル伝達分子SmoothenedによるWntシグナル伝達経路を介した腸管腫瘍形成の促進 (2010)
  • 著者名/発表者名: 有村純暢
  • 学会等名: 日本薬学会第129年会
  • 発表場所: 京都国際会議場(京都)
  • 年月日: 2010-03-28
• [学会発表] ヘッジホッグ経路シグナル伝達分子SmoothenedによるWntシグナル伝達経路を介した腸管腫瘍形成の促進 (2009)
  • 著者名/発表者名: 有村純暢
  • 学会等名: 日本薬学会第129年会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2009-03-28
• [学会発表] 消化管腫瘍形成における Smoothened 及びmTORC1の役割 (2009)
  • 著者名/発表者名: 青木正博
  • 学会等名: 第68回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜、日本
• [学会発表] 転写因子CDXは癌抑制遺伝子の候補solute carrier family 5, member 8 (SLC5A8)の発現を制御する (2008)
  • 著者名/発表者名: 柿崎文彦
  • 学会等名: 第29回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2008-12-09
• [学会発表] ヘッジホッグ経路シグナル伝達分子SmoothenedによるWntシグナル伝達経路を介した腸管腫瘍形成の促進 (2008)
  • 著者名/発表者名: 有村純暢
  • 学会等名: 第67回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2008-10-28
• [学会発表] mTOR経路の活性化はApcマウスの腫瘍形成を促進する (2008)
  • 著者名/発表者名: 藤下晃章
  • 学会等名: 第67回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2008-10-28
• [学会発表] Roles of Smoothened (Smo), the major signal transducer of the hedgehog pathway, in the development of intestinal tumors (2008)
  • 著者名/発表者名: Masahiro Aoki
  • 学会等名: 2008 American Association for Cancer Research (AACR) Annual Meeting
  • 発表場所: San Diego, CA (USA)
  • 年月日: 2008-04-15
• [図書] マウス・ラット疾患モデル活用ハンドブック (2010)
  • 著者名/発表者名: 青木正博
  • 出版者: 羊土社
• [備考] ホームページ等