肝癌におけるNKレセプターとそのリガンドの発現制御機構の解明と新規治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 20390208
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 竹原 徹郎 大阪大学, 院医学系研究科, 教授 (70335355)
• 研究分担者: 巽 智秀 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (20397699)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2010
• 研究課題ステータス: 完了 (2010年度)
• 配分額: 18,200千円 (直接経費: 14,000千円、間接経費: 4,200千円); 2010年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円); 2009年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円); 2008年度: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)
• キーワード: 肝臓 / 癌 / 免疫 / NK細胞 / MICA / NKG2D / ADAM / ソラフェニブ / IL-1 / 炎症 / 肝癌 / C型肝炎 / MIC / sorafenib / 免疫治療 / 抗癌剤 / shedding

研究概要

MICAは活性化NKレセプターNKG2Dのリガンドであり、肝細胞癌のNK細胞感受性規定因子になっている。本研究課題において、肝癌では疾患が進行するとMICAの分泌が亢進し生体の免疫監視機構は減弱するが、その分泌にはADAMファミリー蛋白が関与しており、抗癌剤はADAMを抑制することにより癌細胞のNK感受性を改善するという新規の機構があることを明かにした。ADAMの発現制御は肝癌に対する新たな免疫治療の標的になることが示された。

研究成果

• [雑誌論文] ・-galactosylceramide activates antitumor immunity against liver tumor. (2011)
  • 著者名/発表者名: Tatsumi T, Takehara T, Miyagi T, Sugiyama T, Aketa H, Sasakawa A, Kanto T, Hiramatsu N, Hayashi N.
  • 雑誌名: Hepatol Res 41 ページ: 30-38
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hepatitis C virus (HCV)-specific CD8+ T cell responses during pegylated interferon-alfa and ribavirin treatment are associated with the antiviral activity in patients with chronic hepatitis C virus infection. (2011)
  • 著者名/発表者名: Tatsumi T, Takehara T, Miyagi T, Nakazuru S, Mita E, Kanto T, Hiramatsu N, Hayashi N.
  • 雑誌名: Hepatol Res 41 ページ: 30-38
  • 査読あり
• [雑誌論文] Absence of invariant natural killer T cells deteriorates liver inflammation and fibrosis in mice fed high-fat diet. (2010)
  • 著者名/発表者名: Miyagi T, Takehara T, Uemura A, Nishio K, Shimizu S, Kodama T, Hikita H, Li W, Sasakawa A, Tatsumi T, Ohkawa K, Kanto T, Hiramatsu N, Hayashi N.
  • 雑誌名: J Gastroenterol 45 ページ: 1247-1254
  • NAID: 10027700169
  • 査読あり
• [雑誌論文] Altered interferon-alpha-signaling in NK cells from the patients with chronic hepatitis C virus infection. (2010)
  • 著者名/発表者名: Miyagi T, Takehara T, Nishio K, Shimizu S, Kohga K, Tatsumi T, Kanto T, Hiramatsu N, Hayashi N.
  • 雑誌名: J Hepatol 53 ページ: 424-430
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of CD133 confers malignant potential via inhibiting metalloproteinases in human hepatocellular carcinoma. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kohga K, Tatsumi T, Takehara T, Miyagi T, Hayashi N.
  • 雑誌名: J Hepatol 52 ページ: 872-879
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sorafenib inhibited the shedding of MICA on hepatocellular carcinoma cells by downregulating ADAM9. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kohga K, Takehara T, Tatsumi T, Ishida H, Miyagi T, Hosui A, Hayashi N.
  • 雑誌名: Hepatology 51 ページ: 1264-1273
  • 査読あり
• [雑誌論文] EphA2-derived peptide vaccine with amphiphilic poly (γ-glutamic acid) nanoparticles elicits an antitumor effect against mouse liver tumor. (2010)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi S, Tatsumi T, Takehara T, Sasakawa A, Yamamoto M, Kohga K, Miyagi T, Kanto T, Hiramatsu N, Akagi T, Akashi M, Hayashi N.
  • 雑誌名: Cancer Immunol Immunother 59 ページ: 759-767
  • 査読あり
• [雑誌論文] Natural killer cell is a major producer of interferon・that is critical for the IL-12-induced anti-tumor effect in mice. (2010)
  • 著者名/発表者名: Uemura A, Takehara T, Miyagi T, Suzuki T, Tatsumi T, Ohkawa K, Kanto T, Hiramatsu N, Hayashi N.
  • 雑誌名: Cancer Immunol Immunother 59 ページ: 453-463
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sorafenib inhibited the shedding of MICA on hepatocellular carcinoma cells by downregulating ADAM9. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kohga K, Takehara T, et al.
  • 雑誌名: Hepatology 巻: 51 ページ: 1264-1273
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Bcl-xL inhihitor, ABT-737.efficiently induces apoptosis and suppresses growth of hepatoma cells in combination with sorafenib. (2010)
  • 著者名/発表者名: Hikita H, Takehara T, et al.
  • 雑誌名: Hepatology 巻: 52 ページ: 1310-1321
  • 査読あり
• [雑誌論文] The let-7 family of microRNAs negatively regulates Bcl-xL expression and potentiates sorafenib-induced apoptosis in human hepatocellular carcinoma. (2010)
  • 著者名/発表者名: Shimizu S, Takehara T, et al.
  • 雑誌名: J Hepatol 巻: 52 ページ: 698-704
  • 査読あり
• [雑誌論文] Natural killer cell is a major producer of interferon γ that is critical for the IL-12-induced anti-tumor effect in mice. (2010)
  • 著者名/発表者名: Uemura A, Takehara T, et al.
  • 雑誌名: Cancer Immunol Immunother 59 ページ: 453-463
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anti-cancer therapy inhibits MICA ectodomain shedding by downregulating ADAM10 expression in hepatocellular carcinoma. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kohga K, Takehara T, Tatsumi T, Miyagi T, Ishida H, Ohkawa K, Kanto T, Hiramatsu N, Hayashi N.
  • 雑誌名: Cancer Res 69 ページ: 8050-8057
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activated liver dendritic cells generates strong acquired immunity in・-galactosylceramide treatment. (2009)
  • 著者名/発表者名: Sasakawa A, Tatsumi T, Takehara T, Yamaguchi S, Yamamoto M, Ohkawa K, Miyagi T, Hayashi N.
  • 雑誌名: J Hepatol 50 ページ: 1155-1162
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anti-cancer therapy inhibits MICA ectodomain shedding by downregulatine ADAM10 expression in henatocellular carcinoma. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kohga K, Takehara T, et al.
  • 雑誌名: Cancer Res 69 ページ: 8050-8057
  • 査読あり
• [雑誌論文] Decreased expressions of CDld molecule on liver dendritic cells in subcutaneous tumor bearing mice. (2008)
  • 著者名/発表者名: Tatsumi T, Takehara T, Yamaguchi S, Sasakawa A, Yamamoto M, Fujita Y, Miyagi T, Ohkawa K, Hayashi N.
  • 雑誌名: J Hepatol 49 ページ: 779-786
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serum levels of soluble MHC class I-related chain A in patients with chronic liver diseases and the changes during transcatheter arterial embolization for hepatocellular carcinoma. (2008)
  • 著者名/発表者名: Kohga K, Takehara T, Tatsumi T, Ohkawa K, Miyagi T, Hiramatsu N, Kanto T, Kasugai T, Katayama K, Kato M, Hayashi N.
  • 雑誌名: Cancer Sci 99 ページ: 1643-1649
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dendritic cell-based vaccines suppress metastatic liver tumor via activation of local innate and acquired immunity. (2008)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi S, Tatsumi T, Takehara T, Sasakawa A, Hikita H, Kohga K, Uemura A, Sakamori R, Ohkawa K, Hayashi N.
  • 雑誌名: Cancer Immunol Immunother 57 ページ: 1861-1869
  • 査読あり
• [雑誌論文] Declining incn, from 1990dence of hepatocellular carcinoma in Osaka, Japa0 2003. (2008)
  • 著者名/発表者名: Tanaka H, Takehara T, etal.
  • 雑誌名: Ann Intern Med 148 ページ: 820-826
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serum levels of soluble MHC class I-related chain A in patients with chronic liver diseases and the changes during transcatheter arterial embolization for hepatocellular carcinoma. (2008)
  • 著者名/発表者名: Kohga K, Takehara T, etal.
  • 雑誌名: Cancer Sci 99 ページ: 1643-1649
  • 査読あり
• [雑誌論文] Decreased expressions of CDld molecule on liver dendritic cells in subcutaneous tuior bearing mice. (2008)
  • 著者名/発表者名: Tatsumi T, Takehara T, et al.
  • 雑誌名: J Hepatol 49 ページ: 779-786
  • 査読あり
• [雑誌論文] Differential alteration of CD56-bright and CD56-dim NK cells in frequency, phenotype and cytokine response in patients with chronic hepatitis C virus infection.
  • 著者名/発表者名: Miyagi T, Shimizu S, Nishio K, Tatsumi T, Hiramatsu N, Kanto T, Hayashi N, Takehara T.
  • 雑誌名: J Gastroenterol in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fibroblast growth factor-2 enhances NK sensitivity of hepatocellular carcinoma cells.
  • 著者名/発表者名: Tsunematsu H, Tatsumi T, Kohga K, Yamamoto M, Aketa H, Miyagi T, Hosui A, Hiramatsu N, Kanto T, Hayashi N, Takehara T.
  • 雑誌名: Int J Cancer in press
  • 査読あり
• [学会発表] The role of IFN-STAT1 signal transduction on inhibition of HCC development (2010)
  • 著者名/発表者名: 法水淳, 竹原徹郎, et al.
  • 学会等名: The Liver Meeting 2010
  • 発表場所: Boston Hynes Convention Center
• [学会発表] 「C型肝炎からの肝発がん」「IFN-STAT1活性化が肝癌進展に及ぼす影響の検討」「Sorafenibは肝細胞癌のADAM9を抑制することでMICAのsheddingを制御する」「CD133陽性肝細胞癌はmetalloproteinaseを制御しその生存に有利な環境を作る」 (2010)
  • 著者名/発表者名: 竹原徹郎, 法水淳, 竹原徹郎, 他, 甲賀啓介, 竹原徹郎, 他, 巽智秀, 竹原徹郎, 他
  • 学会等名: 第69回日本癌学会学術総会(シンポジウム2ウイルス発がん)
  • 発表場所: 大阪国際会議場リーガロイヤルホテル
• [学会発表] 「IFN-STAT1活性化が肝癌進展に及ぼす影響の検討」「a-fetoproteinによる先天免疫活性化抑制機構の解析」 (2010)
  • 著者名/発表者名: 法水淳, 竹原徹郎, 他, 山本政司, 竹原徹郎, 他
  • 学会等名: 第46回日本肝臓学会総会(シンポジウム2肝細胞癌の分子標的探索と臨床応用)
  • 発表場所: ホテルメトロポリタン山形、山形テルサ、山形国際ホテル
• [学会発表] 「肝細胞癌にけるNK活性化レセプターNKG2Dリガンドの発現とADAMファミリーによるその制御」「NAFLD病態におけるinvariant NKT細胞が果たす役割」 (2010)
  • 著者名/発表者名: 甲賀啓介, 竹原徹郎, 他, 宮城琢也, 竹原徹郎, 他
  • 学会等名: 第96回日本消化器病学会総会(シンポジウム7 C型肝炎:ウイルス感染の分子免疫機構)(ワークショップ3 NASH/NAFLD発症のメカニズム)
  • 発表場所: )新潟県民会館、新潟市民芸術文化会館、新潟市音楽文化会館、朱鷺メッセ
• [学会発表] ABT-737, a Bad mimetic Bcl-xL inhibitor. enhances the anti-tumor effect of sorafenib against hepatocellular carcinoma. (2010)
  • 著者名/発表者名: Hikita H, Takehara T, et al.
  • 学会等名: The Liver Meeting 2010
  • 発表場所: Boston, MA, USA
• [学会発表] α-galactosylceramideによる肝樹状細胞の活性化機構の解析 (2009)
  • 著者名/発表者名: 笹川哲, 竹原徹郎, 他
  • 学会等名: 第23回肝類洞壁細胞研究会学術集会
  • 発表場所: ホテル京阪ユニバーサルタワー(大阪)
• [学会発表] 「α-fetoprotein impairs NK activity by inhibiting dendritic cell function 」「Anti-cancer chemotherapy enhances NK sensitivity by inhibiting MICA ectodomain shedding in human hepatocellular carcinoma」 (2009)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto M, Takehara T, et al., Kohga K, Takehara T, et al.
  • 学会等名: 第39回日本免疫学会総会・学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場
• [学会発表] 「Interferon-α-signaling in natural killer cells is impaired in chronic hepatitis C virus infection」「Lack of invariant natural killer T cells elicits liver inflammation and predisposes to liver fibrosis in mice fed with high-fat diet」 (2009)
  • 著者名/発表者名: Miyagi T, Takehara T, et al., Nishio K, Takehara T, et al.
  • 学会等名: The Liver Meeting 2009
  • 発表場所: Boston HYNES CONVENTION CENTER
• [学会発表] 非アルコール性脂肪性肝炎病態進展におけるInvariant NKT細胞の役割 (2009)
  • 著者名/発表者名: 宮城琢也, 竹原徹郎, 他
  • 学会等名: JDDW 2009(パネルディスカッション11自然免疫と消化器疾患)
  • 発表場所: 国立京都国際会館、グランドプリンスホテル京都
• [学会発表] α-fetoproteinによる免疫抑制-NK細胞による細胞障害活性について (2009)
  • 著者名/発表者名: 山本政司, 竹原徹郎, 他
  • 学会等名: 第45回日本肝癌研究会
  • 発表場所: 福岡国際会議場
• [学会発表] 「非アルコール性脂肪性肝炎病態形成におけるNKT細胞の関与」「肝細胞癌におけるNK活性化レセプターリガンドMICA分泌(shedding)の分子機構」「α-PGAナノ粒子を用いた癌免疫療法の基礎的検討」「肝細胞特異的STAT5欠損マウスにおける肝線維化・発がんの分子機構」 (2009)
  • 著者名/発表者名: 宮城琢也, 竹原徹郎, 他, 甲賀啓介, 竹原徹郎, 他, 山口真二郎, 竹原徹郎, 他, 法水淳, 竹原徹郎, 他
  • 学会等名: 第45回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 神戸ポートピアホテル、神戸国際展示場
• [学会発表] 「C型肝炎に対するIFN治療における免疫エフェクター細胞内シグナル伝達解析」「肝発癌過程におけるSTAT5の役割」 (2009)
  • 著者名/発表者名: 宮城琢也, 竹原徹郎, 他, 法水淳, 竹原徹郎, 他
  • 学会等名: 第95回日本消化器病学会総会(パネルディスカッション6 C型肝炎治療の最前線)(ワークショップ4肝細胞癌の予防)
  • 発表場所: 北海道厚生年金会館、ロイトン札幌、京王プラザホテル札幌
• [学会発表] 肝細胞癌におけるNK活性化レセプターリガンドMICA分泌(shedding)の分子機構 (2009)
  • 著者名/発表者名: 甲賀啓介、竹原徹郎, 他
  • 学会等名: 第45回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] C型肝炎・肝がんの自然免疫病態 (2008)
  • 著者名/発表者名: 竹原徹郎
  • 学会等名: 肝疾患と代謝
  • 発表場所: 帝国ホテル大阪(特別講演)
  • 年月日: 2008-10-09
• [学会発表] C型肝炎における持続感染・発がんと自然免疫病態 (2008)
  • 著者名/発表者名: 竹原徹郎
  • 学会等名: 第12回九州肝不全研究会
  • 発表場所: ソラリア西鉄ホテル(博多)(教育講演)
  • 年月日: 2008-09-20
• [学会発表] C型肝炎の病態と自然免疫 (2008)
  • 著者名/発表者名: 竹原徹郎
  • 学会等名: 第45回日本消化器免疫学会総会
  • 発表場所: メルパルク京都(イブニングセミナー)
  • 年月日: 2008-07-03
• [学会発表] Regulation of NKG2D immunoreceptor by soluble form of MHC class I-related chain A in hepatocellular carcinoma (2008)
  • 著者名/発表者名: 竹原徹郎
  • 学会等名: 13^<th> US-Japan GI & Liver Meeting in 21st Century
  • 発表場所: Sheraton Miyako Hotel Tokyo
  • 年月日: 2008-06-13
• [学会発表] 「NK cell expression of NKG2D is impaired in patients with chronic hepatitis C」「Immunotherapy with gamma poly-glutamic acid nanoparticles in mouse liver tumor」 (2008)
  • 著者名/発表者名: Shimizu S, Yamaguchi S, Takehara T, et al.
  • 学会等名: 第38回日本免疫学会総会・学術集会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] 「EFFICACY OF THE IMMUNOTHERAPY WITH POLYγ-GLUTAMIC ACID NANOPARTICLES IN MOUSE LIVER TUMOR」「EXPRESSION OF NKG2D ACTIVATING RECEPTOR ON NATURAL KILLER CELLS IN CHRONIC HEPATITIS C」「ACTIVATED LIVER DENDRITIC CELLS ARE MORE IMMUNOGENIC THAN SPLEEN DENDRITIC CELLS AFTER α-GALCER TREATMENT」「SN38 INHIBITS SHEDDING OF MHC CLASS1-RELATED CHAIN A, A LIGAND OF NKG2D IMMUNORECEPTOR IN HUMAN HEPATOCELLULAR CARCINOMA CELLS」 (2008)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi S, Takehara T, et al., Shimizu S, Takehara T, et al., Sasakawa A, Takehara T, et al., Kohga K, Takehara T, et al.
  • 学会等名: The Liver Meeting 2008
  • 発表場所: San Francisco, Moscone West Convention Center
• [学会発表] C型肝炎に対するインターフェロン治療における免疫細胞内シグナル伝達解析による治療効果予測の可能性 (2008)
  • 著者名/発表者名: 宮城琢也, 竹原徹郎, 他
  • 学会等名: JDDW 2008
  • 発表場所: グランドプリンスホテル新高輪、国際館パミール、グランドプリンスホテル高輪(シンポジウム14 C型肝炎の近未来治療)
• [学会発表] 「SN38は肝癌細胞の可溶型NK活性リガンドの分泌を抑制しNK細胞感受性を増強させる」「IL-12遺伝子による肝臓NK細胞の活性化および転移性肝腫瘍の治療効果にはリンパ球からのIFN・の産生が重要である」「皮下腫瘍担癌マウスにおける肝樹状細胞上CD1d分子発現低下による肝先天免疫の抑制」「肝先天免疫活性化による肝樹状細胞活性化機構の解析」「ウイルス感染モデルを用いたインターフェロンの免疫細胞内におけるシグナル伝達機構の制御メカニズムに関する基礎的検討」 (2008)
  • 著者名/発表者名: 甲賀啓介, 竹原徹郎, 他, 植村彰夫, 竹原徹郎, 他, 巽智秀, 竹原徹郎, 他, 笹川哲, 竹原徹郎, 他, 宮城琢也, 竹原徹郎, 他
  • 学会等名: 第44回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 愛媛県県民文化会館、愛媛看護研修センター(松山)(ワークショップ3肝の発癌と進展における分子代謝学的研究)
• [学会発表] SN38は肝癌細胞のNK細胞感受性を増強させる (2008)
  • 著者名/発表者名: 甲賀啓介, 竹原徹郎, 他
  • 学会等名: 第44回日本肝癌研究会
  • 発表場所: 大阪国際会議場
• [学会発表] NK細胞による肝癌認識機構の分子機序の解析と新規治療法の探索 (2008)
  • 著者名/発表者名: 竹原徹郎
  • 学会等名: 第94回日本消化器病学会総会
  • 発表場所: 福岡国際会議場、福岡サンパレス、マリンメッセ福岡(シンポジウム9ウイルス肝炎・肝癌に対する生体防御)
• [学会発表] SN38 INHIBITS SHEDDING OF MHC CLASS1-RELATED CHAIN A, A LIGANDOF NKG2D IMMUNORECEPTOR IN HUMAN HEPATOCELLULAR CARCINOMA CELLS. (2008)
  • 著者名/発表者名: Kohga K, Takehara T, etal.
  • 学会等名: The American Association for the study of Liver Diseases, 59th Annual Meeting AASLD
  • 発表場所: San Francisco (DSA)
• [図書] 肝胆膵領域(NK細胞による肝癌認識機構の分子機序の解析と新規治療法の探索.消化器病学の進歩-原点から未来への情報発信-II)(編集 飯田三雄 発行)(東京) (2009)
  • 著者名/発表者名: 竹原徹郎
  • 出版者: 日本消化器病学会
• [備考] ホームページ等
  • URL: http://www.med.osaka-u.ac.jp/pub/gh/index.htm
• [備考]
  • URL: http://www.med.osaka-u.ac.jp/pub/gh/data/relations/study_a.html
• [備考]
  • URL: http://www.med.osaka-u.ac.jp/pub/gh/data/relations/study_a.html
• [備考]
  • URL: http://www.med.osaka-u.ac.jp/pub/gh/data/relations/study_a.html