インバースアゴニストによるアンジオテンシンII受容体活性抑制の分子機構

• 研究課題/領域番号: 20390218
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 循環器内科学
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 赤澤 宏 大阪大学, 医学系研究科, 特任講師(常勤) (20396683)
• 連携研究者: 小室 一成 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (30260483)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2010
• 研究課題ステータス: 完了 (2010年度)
• 配分額: 18,720千円 (直接経費: 14,400千円、間接経費: 4,320千円); 2010年度: 3,640千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 840千円); 2009年度: 7,150千円 (直接経費: 5,500千円、間接経費: 1,650千円); 2008年度: 7,930千円 (直接経費: 6,100千円、間接経費: 1,830千円)
• キーワード: シグナル伝達 / 循環器・高血圧 / 細胞・組織

研究概要

アンジオテンシンII(AngII)タイプ1(AT_1)受容体は他のメカノセンサー分子と会合しており、この分子会合がAT_1受容体によるメカノセンシングに関わっている可能性が示唆された。一方、AT_1受容体のインバースアゴニストは、複数の特異的な薬剤-受容体間の相互作用を介して受容体を不活性型に保持し、AngII非依存的な受容体活性化を抑制していていることが明らかとなった。また、心筋でのAT_1受容体の発現が亢進した場合、受容体の自律的活性によってAngII非依存的に心臓リモデリングが生じるが、このような機序による心臓リモデリングの抑制には、インバースアゴニスト活性を有するAT_1受容体ブロッカーが有用であることが証明された。

研究成果

• [雑誌論文] Navigational error in the heart leads to premature ventricular excitation. (2011)
  • 著者名/発表者名: Akazawa H, Komuro I.
  • 雑誌名: J Clin Invest. 121 ページ: 513-516
  • 査読あり
• [雑誌論文] Navigational error in the heart leads to premature ventricular excitation. (2011)
  • 著者名/発表者名: Akazawa H, et al.
  • 雑誌名: J Clin Invest 巻: 121 ページ: 513-516
  • 査読あり
• [雑誌論文] Assessment of inverse agonism for the angiotensin II type 1 receptor. (2010)
  • 著者名/発表者名: Akazawa H, Yasuda N, Miura S, Komuro I.
  • 雑誌名: Methods Enzymol. 485 ページ: 25-35
  • 査読あり
• [雑誌論文] Promotion of CHIP-mediated p53 degradation protects the heart from ischemic injury. (2010)
  • 著者名/発表者名: Naito AT, Okada S, Minamino T, Iwanaga K, Liu ML, Sumida T, Nomura S, Sahara N, Mizoroki T, Takashima A, Akazawa H, Nagai T, Shiojima I, Komuro I.
  • 雑誌名: Circ Res. 106 ページ: 1692-1702
  • 査読あり
• [雑誌論文] Excessive cardiac insulin signaling exacerbates systolic dysfunction induced by pressure overload. (2010)
  • 著者名/発表者名: Shimizu I, Minamino T, Toko H, Okada S, Ikeda H, Yasuda N, Tateno K, Moriya J, Yokoyama M, Nojima A, Koh GY, Akazawa H, Shiojima I, Kahn CR, Abel ED, Komuro I.
  • 雑誌名: J Clin Invest. 120 ページ: 1506-1514
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cardiac mast cells cause atrial fibrillation through PDGF-A-mediated fibrosis in pressure-overloaded mouse hearts. (2010)
  • 著者名/発表者名: Liao CH, Akazawa H, Tamagawa M, Ito K, Yasuda N, Kudo Y, Yamamoto R, Ozasa Y, Fujimoto M, Wang P, Nakauchi H, Nakaya H, Komuro I.
  • 雑誌名: J Clin Invest. 120 ページ: 242-253
  • 査読あり
• [雑誌論文] Excessive cardiac insulin signaling exacerbates systolic dysfunction induced by pressure overload. (2010)
  • 著者名/発表者名: Shimizu I, Akazawa H, et al.
  • 雑誌名: J Clin Invest 巻: 120 ページ: 1506-1514
  • 査読あり
• [雑誌論文] Promotion of CHIP-mediated p53 degradation protects the heart from ischemic injury. (2010)
  • 著者名/発表者名: Naito AT, Akazawa H, et al.
  • 雑誌名: Circ Res 巻: 106 ページ: 1692-1702
  • 査読あり
• [雑誌論文] Assessment of inverse agonism for the angiotensin II type 1 receptor. (2010)
  • 著者名/発表者名: Akazawa H, et al.
  • 雑誌名: Methods Enzymol 巻: 485 ページ: 25-35
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cardiac mast cells cause atrial fibrillation through PDGF-A-mediated fibrosis in pressure-overloaded mouse hearts. (2010)
  • 著者名/発表者名: Liao CH, Akazawa H., et al.
  • 雑誌名: J Clin Invest 120 ページ: 242-253
  • 査読あり
• [雑誌論文] Multivalent ligand-receptor interactions elicit inverse agonist activity of AT_1 receptor blockers against stretch-induced AT_1 receptor activation. (2009)
  • 著者名/発表者名: Qin Y, Yasuda N, Akazawa H, Ito K, Kudo K, Liao CH, Yamamoto R, Miura S, Saku K, Komuro I.
  • 雑誌名: Hypertens Res. 232 ページ: 875-883
  • NAID: 10026123753
  • 査読あり
• [雑誌論文] PDK1 coordinates survival pathways and β-adrenergic response in the heart. (2009)
  • 著者名/発表者名: Ito K, Akazawa H, Tamagawa M, Furukawa K, Ogawa W, Yasuda N, Kudo Y, Liao CH, Yamamoto R, Sato T, Molkentin JD, Kasuga M, Noda T, Nakaya H, Komuro I.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA. 106 ページ: 8689-8694
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mechanisms and functions of agonist-independent activation in the angiotensin II type 1 receptor. (2009)
  • 著者名/発表者名: Akazawa H, Yasuda N, Komuro I.
  • 雑誌名: Mol Cell Endocrinol. 302 ページ: 140-147
  • 査読あり
• [雑誌論文] Change Can Happen by PKA : Proteasomes in in vivo Hearts. (2009)
  • 著者名/発表者名: Akazawa H, Komuro I.
  • 雑誌名: J Mol Cell Cardiol. 46 ページ: 445-447
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mechanisms and functions of agonist-independent activation in the angiotensin II type 1 receptor. (2009)
  • 著者名/発表者名: Akazawa H., et al.
  • 雑誌名: Mol Cell Endocrinol 302 ページ: 140-147
  • 査読あり
• [雑誌論文] PDK1 coordinates survival pathways and β-adrenergic response in the heart. (2009)
  • 著者名/発表者名: Ito K, Akazawa H., et al.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 106 ページ: 8689-8694
  • 査読あり
• [雑誌論文] Multivalent ligand-receptor interactions elicit inverse agonist activity of AT_1 receptor blockers against stretch-induced AT_1 receptor activation. (2009)
  • 著者名/発表者名: Qin Y, Yasusa N, Akazawa H., et al.
  • 雑誌名: Hypertens Res 32 ページ: 875-883
  • NAID: 10026123753
  • 査読あり
• [雑誌論文] Change can happen" by PKA: proteasomes in in vivo hearts. (2009)
  • 著者名/発表者名: Akazawa H
  • 雑誌名: J Mol Cell Cardiol 46 ページ: 445-447
  • 査読あり
• [雑誌論文] Deficiency of Myo18B in mice results in embryonic lethality with cardiac myofibrillar aberrations. (2008)
  • 著者名/発表者名: Ajima R, Akazawa H, Kodama M, Takeshita F, Otsuka A, Kohno T, Komuro I, Ochiya T, Yokota J.
  • 雑誌名: Genes Cells. 13 ページ: 987-999
  • 査読あり
• [雑誌論文] Abdominal aortic pseudoaneurysm caused by prolonged methicillin-resistant Staphylococcus aureus sepsis. (2008)
  • 著者名/発表者名: Utsumi T, Ohtsuka M, Uchida E, Yamaguchi H, Nakajima T, Akazawa H, Takano H, Nakaya H, Komuro I.
  • 雑誌名: Int J Cardiol. 128 ページ: 294-295
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel mechanism of mechanical stress-induced angiotensin II type 1 receptor activation without the involvement of angiotensin II. (2008)
  • 著者名/発表者名: Yasuda N, Akazawa H, Qin Y, Zou Y Komuro I.
  • 雑誌名: Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 377 ページ: 933-939
  • 査読あり
• [雑誌論文] Takayasu arteritis evaluated by multi-slice computed tomography in an old man. (2008)
  • 著者名/発表者名: Fujita T, Ohtsuka M, Uchida E, Yamaguchi H, Nakajima T, Akazawa H, Takano H, Nakaya H, Komuro I.
  • 雑誌名: Int J Cardiol. 125 ページ: 286-287
  • 査読あり
• [雑誌論文] Takayasu arteritis evaluated by multi-slice computed tomography in an old man. (2008)
  • 著者名/発表者名: Fujita T
  • 雑誌名: Int J Cardiol 128 ページ: 286-287
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel mechanism of mechanical stress -induced angiotensin II type 1 receptor activation without the involvement of angiotensin II. (2008)
  • 著者名/発表者名: Yasuda N
  • 雑誌名: Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 37 ページ: 393-399
  • 査読あり
• [雑誌論文] Abdominal aortic pseudoaneurysm caused by prolonged methicillin -resistant Staphylococcus aureus sepsis. (2008)
  • 著者名/発表者名: Utsumi T
  • 雑誌名: Int J Cardiol 128 ページ: 294-295
  • 査読あり
• [雑誌論文] Deficiency of Myol8B in mice results in embryonic lethality with cardiac myofibrillar aberrations. (2008)
  • 著者名/発表者名: Ajima R
  • 雑誌名: Genes Cells 13 ページ: 987-999
  • 査読あり
• [学会発表] Agonist-dependent and.independent activation of angiotensin II receptor in the pathogenesis of cardiovascular remodeling (2011)
  • 著者名/発表者名: 赤澤宏
  • 学会等名: 第75回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 横浜市
  • 年月日: 2011-03-19
• [学会発表] Agonist-dependent and-independent activation of angiotensin II receptor in the pathogenesis of cardiovascular remodeling. (2011)
  • 著者名/発表者名: 赤澤宏
  • 学会等名: 第75回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 横浜市
  • 年月日: 2011-03-19
• [学会発表] Agonist-dependent and.independent activation of angiotensin II receptor in the pathogenesis of cardiovascular remodeling (2010)
  • 著者名/発表者名: 赤澤宏
  • 学会等名: 第18回日本血管生物医学会学術集会
  • 発表場所: 大阪市
  • 年月日: 2010-12-01
• [学会発表] Agonist-dependent and-independent activation of angiotensin II receptor in the pathogenesis of cardiovascular remodehng. (2010)
  • 著者名/発表者名: 赤澤宏
  • 学会等名: 第18回日本血管生物医学会学術集会
  • 発表場所: 大阪市(招待講演)
  • 年月日: 2010-12-01
• [学会発表] 心臓リモデリングにおけるアンジオテンシンII受容体自律的活性の病因的役割 (2010)
  • 著者名/発表者名: 赤澤宏
  • 学会等名: 第32回日本高血圧学会総会
  • 発表場所: 福岡市
  • 年月日: 2010-10-16
• [学会発表] アンジオテンシンII受容体のアゴニスト非依存的活性化と心不全 (2010)
  • 著者名/発表者名: 赤澤宏
  • 学会等名: 第32回日本高血圧学会総会
  • 発表場所: 福岡市
  • 年月日: 2010-10-15
• [学会発表] アンジオテンシンII受容体のアゴニスト非依存的活性化と心不全 (2010)
  • 著者名/発表者名: 赤澤宏
  • 学会等名: 第32回日本高血圧学会総会
  • 発表場所: 福岡市(招待講演)
  • 年月日: 2010-10-15
• [学会発表] Constitutive activity of angiotensin II receptor contributes to cardiac remodeling independently of angiotensin II (2010)
  • 著者名/発表者名: 赤澤宏
  • 学会等名: Basic Cardiovascular Sciences Conferences 2010
  • 発表場所: Rancho Mirage (USA)
  • 年月日: 2010-07-20
• [学会発表] Constitutive activity of angiotensin II receptor contributes to cardiac remodeling independently of angiotensin II. (2010)
  • 著者名/発表者名: 赤澤宏
  • 学会等名: Basic Cardiovascular Sciences Conferences 2010
  • 発表場所: Rancho Mirage, USA
  • 年月日: 2010-07-20
• [学会発表] Up-regulation of cardiac angiotensin II receptor induces ventricular remodeling independently of angiotensin II (2010)
  • 著者名/発表者名: 赤澤宏
  • 学会等名: 20^<th> World Congress of the International Society for Heart Research 2010
  • 発表場所: 京都市
  • 年月日: 2010-05-13
• [学会発表] Up-regulation of cardiac angiotensin II receptor induces ventricular remodeling independently of angiotensin II. (2010)
  • 著者名/発表者名: 赤澤宏
  • 学会等名: 20^<th> World Congress of the International Society for Heart Research 2010
  • 発表場所: 京都市
  • 年月日: 2010-05-13
• [学会発表] アンジオテンシンII受容体活性化の新しいパラダイム (2010)
  • 著者名/発表者名: 赤澤宏
  • 学会等名: 第47回日本臨床分子医学会学術集会
  • 発表場所: 東京都
  • 年月日: 2010-04-10
• [学会発表] アンジオテンシンII受容体活性化の新しいパラダイム (2010)
  • 著者名/発表者名: 赤澤宏
  • 学会等名: 第47回日本臨床分子医学会学術集会
  • 発表場所: 東京都(招待講演)
  • 年月日: 2010-04-10
• [学会発表] Agonist-independent activation of angiotensin II receptor in cardiovascular remodeling (2010)
  • 著者名/発表者名: 赤澤宏
  • 学会等名: International Symposium on Cardiovascular Endocrinology and Metabolism 2010
  • 発表場所: 奈良市
  • 年月日: 2010-03-31
• [学会発表] Agonist-independent activation of angiotensin II receptor in cardiovascular remodeling. (2010)
  • 著者名/発表者名: 赤澤宏
  • 学会等名: International Symposium on Cardiovascular Endocrinology and Metabolism 2010.
  • 発表場所: 奈良市
  • 年月日: 2010-03-31
• [学会発表] メカニカルストレスによるAT_1受容体活性化と心肥大 (2010)
  • 著者名/発表者名: 赤澤宏
  • 学会等名: 第74回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 京都市
  • 年月日: 2010-03-06
• [学会発表] Cardiac overexpression of angiotensin II type 1 receptor induces ventricular remodeling independently of angiotensin II (2010)
  • 著者名/発表者名: 赤澤宏
  • 学会等名: Gordon Research Conference (Angiotensin)
  • 発表場所: Ventura (USA)
  • 年月日: 2010-02-24
• [学会発表] Cardiac overexpression of angiotensin II type 1 receptor induces ventricular remodeling independently of angiotensin II. (2010)
  • 著者名/発表者名: 赤澤宏
  • 学会等名: Gordon Research Conference, Angiotensin.
  • 発表場所: Ventura, CA, USA.
  • 年月日: 2010-02-24
• [学会発表] アゴニスト非依存的なアンジオテンシンII受容体活性化の分子機構と役割 (2010)
  • 著者名/発表者名: 赤澤宏
  • 学会等名: 第39回日本心脈管作動物質学会
  • 発表場所: 名古屋市
  • 年月日: 2010-02-05
• [学会発表] Agonist-independent activation of angiotensin II receptor in the pathogenesis of left ventricular remodeling (2009)
  • 著者名/発表者名: 赤澤宏
  • 学会等名: 第26回国際心臓研究学会(ISHR)日本部会
  • 発表場所: 札幌市
  • 年月日: 2009-12-05
• [学会発表] Agonist-independent activation of angiotensin II receptor in the pathogenesis of left ventricular remodeling. (2009)
  • 著者名/発表者名: 赤澤宏
  • 学会等名: 第26回国際心臓研究学会(ISHR)日本部会
  • 発表場所: 札幌市
  • 年月日: 2009-12-05
• [学会発表] PDK1 as a therapeutic target for gene therapy to coordinate survival pathways and β-adrenergic response in failing hearts (2009)
  • 著者名/発表者名: 赤澤宏
  • 学会等名: 第15回日本遺伝子治療学会年次学術集会
  • 発表場所: 吹田市
  • 年月日: 2009-07-10
• [学会発表] PDK1 as a therapeutic target for gene therapy to coordinate survival pathways and b-adrenergic response in failing hearts. (2009)
  • 著者名/発表者名: 赤澤宏
  • 学会等名: 第15回日本遺伝子治療学会年次学術集会
  • 発表場所: 吹田市
  • 年月日: 2009-07-10
• [学会発表] Conformational switch of angiotensin II type 1 receptor underlying mechanical stress-induced activation. (2009)
  • 著者名/発表者名: 赤澤宏
  • 学会等名: Keystone Symposium (GPCRs)
  • 発表場所: Killarney, Ireland
  • 年月日: 2009-05-19
• [学会発表] Homeostatic role of Atg7 in normal and stressed hearts (2009)
  • 著者名/発表者名: 赤澤宏
  • 学会等名: 第73回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 大阪市
  • 年月日: 2009-03-22
• [学会発表] Homeostatic role of Atg7 in normal and stressed hearts. (2009)
  • 著者名/発表者名: 赤澤宏
  • 学会等名: 第74回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2009-03-22
• [学会発表] Homeostatic role of PDK-1 in the regulation of β-adrenergic response and cell survival in the hearts (2008)
  • 著者名/発表者名: 赤澤宏
  • 学会等名: 第12回日本心不全学会学術集会
  • 発表場所: 東京都
  • 年月日: 2008-10-18
• [学会発表] Homeostatic role of PDK-1 in the regulation of β-adrenergic response and cell survival in the hearts. (2008)
  • 著者名/発表者名: 赤澤宏
  • 学会等名: 第12回日本心不全学会学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2008-10-18
• [学会発表] Conformational switch of angiotensin II type 1 receptor underlying mechanical stress-induced activation (2008)
  • 著者名/発表者名: 赤澤宏
  • 学会等名: Keystone Symposium (GPCRs)
  • 発表場所: Killarney (Ireland)
  • 年月日: 2008-05-19
• [学会発表] インバースアゴニストによるアンジオテンシンII受容体活性の抑制機構 (2008)
  • 著者名/発表者名: 赤澤宏
  • 学会等名: 第5回GPCR研究会
  • 発表場所: 東京都
  • 年月日: 2008-05-09
• [学会発表] インバースアゴニストによるアンジオテンシンII受容体活性の抑制機構 (2008)
  • 著者名/発表者名: 赤澤宏
  • 学会等名: 第5回GPCR研究会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2008-05-09
• [備考] ホームページ等
  • URL: http://www.med.osaka-u.ac.jp/pub/cardiology/