心血管疾患におけるエピジェネクティクス制御の解析とそれを標的とした治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 20390219
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 循環器内科学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 鈴木 亨 東京大学, 医学部附属病院, 特任准教授 (90359620)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2010
• 研究課題ステータス: 完了 (2010年度)
• 配分額: 18,460千円 (直接経費: 14,200千円、間接経費: 4,260千円); 2010年度: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2009年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円); 2008年度: 7,670千円 (直接経費: 5,900千円、間接経費: 1,770千円)
• キーワード: 循環器・高血圧 / ストレス / 蛋白質 / トランスレーショナル・リサーチ / プロテオーム / エピジェネティクス / プロテオミクス / 転写因子 / 循環器 / 心血管疾患 / クロマチン転写

研究概要

心血管疾患等の生活習慣病では、遺伝的要素以上に環境要因が病態発症に寄与する。すなわち、ゲノム遺伝子の配列への変化がないまま遺伝子の機能あるいは細胞形質への変化がみられるエピジェネティクス制御が病態の発症と深く関与すると考えられるが、心血管領域ではエピジェネティクス制御の分子解析はまだ十分に進んでいない。我々は、クロマチン構造変換が真核生物における転写活性化の機構論の解明の糸口になると考え、いち早く注目し、DNA結合蛋白とクロマチン構造変換因子の相互作用及びその機能的な意義を明らかにしてきた。本研究では、心血管系のエピジェネティクス制御の観点から、心血管疾患におけるクロマチン転写制御、さらにDNA修復の制御機構を明らかにし、創薬の糸口にしたい。心血管疾患のエピゲノム制御を明らかにするために、本疾患の鍵因子であるKLF5に着目し、その相互作用因子を取得した(ANP32B等)。これら相互作用因子だけでなく、DNA修復のキーファクターであるATM, H2AXにも着目し、分子細胞生物学的、遺伝子工学的手法(ノックアウトマウス作成)、病理モデル(血管老化モデル)を用いて機能解析を行った。その結果、(i)ヒストンシャペロン群による転写制御に着目し、その構造解析として、新規ヒストンシャペロン(ヒストンに直接相互作用し、ヌクレオソーム形成を行う)ANP32Bを同定し、これがKLF5下流遺伝子のプロモーター領域においてヒストン量調節を行うことが明らかになった(Munemasa et al.2008)。さらに、ANP32Bの結晶構造も解析した(Tochio et al.2010)。(ii)ATMによる新規血管老化制御機構について解析し、ATMがAkt/p53/p21経路を通じて、酸化ストレスにより誘導された内皮機能障害と早期老化において、重要な役割を担うことが明らかになった(Zhan et al.2010)。本研究を通じてヒトの病態におけるエピジェネティクス制御の分子機構が明らかになった。重要なことは、それらの機構が新しい治療法の開発につながる可能性があり、今後の研究に発展させたい。

研究成果

• [雑誌論文] In search of blood tests for thoracic aortic diseases. (2010)
  • 著者名/発表者名: Trimarchi S, Sangiorgi G, Sang X, Rampoldi V, Suzuki T, Eagle KA, Elefteriades JA.
  • 雑誌名: Ann Thorac Surg 90(5) ページ: 1735-1742
  • 査読あり
• [雑誌論文] Biomarker-assisted diagnosis of acute aortic dissection ; how far we have come and what to expect. (2010)
  • 著者名/発表者名: Suzuki T, Distante A, Eagle KA.
  • 雑誌名: Curr Opin Cardiol 25(6) ページ: 541-545
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ataxia telangiectasia mutated (ATM)-mediated DNA damage response in oxidative stress-induced vascular endothelial cell senescence. (2010)
  • 著者名/発表者名: Zhan H, Suzuki T, Aizawa K, Miyagawa K, Nagai R
  • 雑誌名: J Biol Chem 285 ページ: 29662-29670
  • 査読あり
• [雑誌論文] Response to letter regarding article, "Diagnosis of acute aortic dissection by D-dimer ; the IRAD-Bio experience". (2010)
  • 著者名/発表者名: Suzuki T, Distante A, Zizza A, Trimarchi S, Villani M, Antonio J, Salerno Uriarte JA, de Luca Tupputi Schinosa L, Renzulli A, Sabino F, Nowak R, Birkhahn R, Hollander J, Counselman F, Vijayendran R, Bossone E, Eagle K.
  • 雑誌名: Circulation 121
  • 査読あり
• [雑誌論文] Solution Structure of Histone Chaperone ANP32B : Interaction with Core Histones H3-H4 through Its Acidic Concave Domain. (2010)
  • 著者名/発表者名: Tochio N, Umehara T, Munemasa Y, Suzuki T, Sato S, Tsuda K, Koshiba S, Kigawa T, Nagai R, Yokoyama S.
  • 雑誌名: J Mol Biol. 401 ページ: 97-114
  • 査読あり
• [雑誌論文] 診断の進歩;バイオマーカー (2010)
  • 著者名/発表者名: 鈴木亨、澤城大悟、永井良三
  • 雑誌名: 日本内科学会雑誌 Vol.99、No.2 ページ: 269-274
• [雑誌論文] Ataxia telangiectasia mutated (ATM)-mediated DNA damage response in oxidative stress-induced vascular endothelial cell senescence. (2010)
  • 著者名/発表者名: Zhan H, Suzuki T, Aizawa K, Miyagawa K, Nagai R
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 285 ページ: 29662-29670
  • 査読あり
• [雑誌論文] Solution structure of histone chaperone ANP32B : interaction with core histones H3-H4 through its acidic concave domain. (2010)
  • 著者名/発表者名: Tochio N, Umehara T, Munemasa Y, Suzuki T, Sato S, Tsuda K, Koshiba S, Kigawa T, Nagai R, Yokoyama S
  • 雑誌名: J Mol Biol 巻: 401 ページ: 197-114
  • 査読あり
• [雑誌論文] for the IRAD-Bio Investigators. Diagnosis of acute aortic dissection by D-Dimer. The International Registry of Acute Aortic Dissection substudy on biomarkers (IRAD-Bio) experience. (2009)
  • 著者名/発表者名: Suzuki T, Distante A, Zizza A, Trimarchi S, Villani M, Salerno Uriarte JA, de Luca Tupputi Schinosa L, Renzulli A, Sabino F, Nowak R, Birkhahn R, Hollander JE, Counselman F, Vijayendran R, Bossone E, Eagle K
  • 雑誌名: Circulation 119(20) ページ: 2702-2707
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cardiovascular diagnostic biomarkers-The past, present and future-. (2009)
  • 著者名/発表者名: 鈴木亨
  • 雑誌名: Circ J 73(5) ページ: 806-809
  • 査読あり
• [雑誌論文] Kruppel-like factor 5 shows proliferation-specific roles in vascular remodeling, direct stimulation of cell growth, and inhibition of apoptosis. (2009)
  • 著者名/発表者名: Suzuki T, Sawaki D, Aizawa K, Munemasa Y, Matsumura T, Ishida J, Nagai R
  • 雑誌名: J Biol Chem 284(14) ページ: 9549-9557
  • 査読あり
• [雑誌論文] プロテオミクス手法を用いた心血管系酸化ストレスの病態解明 (2009)
  • 著者名/発表者名: 鈴木亨
  • 雑誌名: 代謝異常治療研究基金研究業績集 36巻 ページ: 97-103
• [雑誌論文] 解説;IRAD、その成績と意義 (2009)
  • 著者名/発表者名: 鈴木亨、澤城大悟
  • 雑誌名: 循環器科 Vol.66、No.5 ページ: 561-566
• [雑誌論文] Regulation of transforming growth factor-β-dependent cyclooxygenase-2 expression in fibroblasts (2009)
  • 著者名/発表者名: Matsumura T, Suzuki T, Aizawa K, Sawaki D, Munemasa Y, Ishida J, Nagai R
  • 雑誌名: J Biol Chem 284 ページ: 35861-35871
  • NAID: 40019431619
  • 査読あり
• [雑誌論文] Kruppel-like factor 5 shows proliferation-specific roles in vascular remodeling, directstimulation of cell growth and inhibition of apoptosis. (2009)
  • 著者名/発表者名: Suzuki T
  • 雑誌名: J Biol Chem 284 ページ: 9549-9577
  • 査読あり
• [雑誌論文] International Registry of Acute Aortic Dissection Substudy on Biomarkers (IRAD-Bio) Investigators. Preliminary experience with the smooth muscle troponin-like protein, calponin, as a novel biomarker for diagnosing acute aortic dissection. (2008)
  • 著者名/発表者名: Suzuki T, Distante A, Zizza A, Trimarchi S, Villani M, Salerno Uriarte JA, de Luca Tupputi Schinosa L, Renzulli A, Sabino F, Nowak R, Birkhahn R, Hollander JE, Counselman F, Bossone E, Eagle K
  • 雑誌名: Eur Heart J 29(11) ページ: 1439-1445
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular markers for cardiovascular disease : cardiovascular biomarkers to proteomic discovery. (2008)
  • 著者名/発表者名: 鈴木亨, 永井良三
  • 雑誌名: Nat Clin Pract Cardiovasc Med 5(6) ページ: 295-295
  • 査読あり
• [雑誌論文] Circulating TGFbeta levels in acute aortic dissection.
  • 著者名/発表者名: Suzuki T, Trimarchi S, Sawaki D, Grassi V, Costa E, Rampoldi V, Nagai R, Eagle KA.
  • 雑誌名: J Am Coll Cardiol in press
  • 査読あり
• [学会発表] Epigenetic regulation of disease biology .focus on the role of ATM and the DNA-damage response in the cardiovasculature. (2010)
  • 著者名/発表者名: 鈴木亨
  • 学会等名: 第33回日本分子生物学会年会・第83回日本生化学会大会合同大会(Interface between nuclear dynamics and diseases)
  • 発表場所: 神戸(シンポジウム)
• [学会発表] Epigenetic regulation of chromatin transcription-KLFs as a model system. (2010)
  • 著者名/発表者名: 鈴木亨
  • 学会等名: 2010 FASEB Summer Research Conferences
  • 発表場所: Steamboat Springs, CO, USA
• [学会発表] Proteomic analysis of the vasculature. (2010)
  • 著者名/発表者名: 鈴木亨
  • 学会等名: 16th International vascular Biology Meeting
  • 発表場所: Los Angeles, CA, USA
• [学会発表] Proteomic analysis of the vasculature (2010)
  • 著者名/発表者名: Suzuki T
  • 学会等名: 16th International vascular Biology Meeting
  • 発表場所: Los Angeles, CA, USA
• [学会発表] Epigenetic regulation of chromatin transcription-KLFs as a model system (2010)
  • 著者名/発表者名: Suzuki T
  • 学会等名: 2010 FASEB Summer Research Conferences
  • 発表場所: Steamboat Springs, CO, USA
• [学会発表] Epigenetic regulation of disease biology-focus on the role of ATM and the DNA-damage response in the cardiovasculature (2010)
  • 著者名/発表者名: 鈴木亨
  • 学会等名: 第33回日本分子生物学会年会・第83回日本生化学会大会合同大会
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] Oxidative Stress-induced Premature Cell Senescence is Mediated by Ataxia Telangiectasia Mutated in Vascular Endothelial Cells (2010)
  • 著者名/発表者名: Aizawa K, Suzuki T, Zhan H, Matsumura T, Sawaki D, Ishida J, Miyagawa K, Nagai R
  • 学会等名: 第74回日本循環器学会総会・学術集会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] Kruppel-like Factor 6 Mediates Angiotensin II and TGFβ Signaling in Cardiovascular Pathologies (2010)
  • 著者名/発表者名: Sawaki D, Suzuki T, Aizawa K, Matsumura T, Munemasa Y, Ishida J, Friedman S, Nagai R
  • 学会等名: 第74回日本循環器学会総会・学術集会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] 細胞核の機能制御異常による心血管病態の解析 (2009)
  • 著者名/発表者名: 鈴木亨
  • 学会等名: 日本放射線影響学会第52回大会(ワークショップ:細胞核からみた放射線病態学)
  • 発表場所: 広島
• [学会発表] The potential for development of a circulating marker for acute aortic dissection : opportunities and challenges. (2009)
  • 著者名/発表者名: 鈴木亨
  • 学会等名: Aortic Diseases Summit
  • 発表場所: Baltimore, ML, USA
• [学会発表] Genetics of fibrillinopathies. (2009)
  • 著者名/発表者名: 鈴木亨
  • 学会等名: Advances in Understanding Aortic Diseases
  • 発表場所: Hamburg, Germany
• [学会発表] Biomarkers as a new diagnostic option (2009)
  • 著者名/発表者名: 鈴木亨
  • 学会等名: Advances in Understanding Aortic Diseases
  • 発表場所: Hamburg, Germany
• [学会発表] Current approaches to aortic dissection ; from biomarkers to the international registry of acute aortic dissection (IRAD). (2009)
  • 著者名/発表者名: 鈴木亨
  • 学会等名: 第73回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 大阪
• [学会発表] 細胞核の機能制御異常による心血管病態の解析 (2009)
  • 著者名/発表者名: 鈴木亨
  • 学会等名: 日本放射線影響学会第52回大会
  • 発表場所: 広島
• [学会発表] Kruppel-like facter 6 is a key transcription factor in adipocyte differentiation (2009)
  • 著者名/発表者名: Ishida J, Suzuki T, Aizawa K, Sawaki D, Matsumura T, Nagai R
  • 学会等名: American Heart Association 82nd Scientific Sessions
  • 発表場所: Orland, FL, USA
• [学会発表] プロテオミクス解析法を用いた心血管病態におけるKLF5転写複合体を介した新規経路の同定 (2009)
  • 著者名/発表者名: 相澤健一、鈴木亨、〓紅、松村貴由、石田純一、澤城大悟、宗政歓子、永井良三
  • 学会等名: 第46回日本臨床分子医学会学術集会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] Positive regulation of promoter-region specific histone incorporation by histone chaperones ANP32B and TAF-I, histone deacetylase HDAC1 and DNA-binding factor KLF5 (2009)
  • 著者名/発表者名: 宗政歓子、鈴木亨、相澤健一、松村貴由、澤城大悟、永井良三
  • 学会等名: 第46回日本臨床分子医学会学術集会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] Epigenetic control of gene transcription at the chromatin level with a focus on Kruppel-like factors. (2008)
  • 著者名/発表者名: Suzuki T, Aizawa K, Munemasa Y, Matsumura T, Sawaki D, Kada N, Nagai R
  • 学会等名: 15th International Vascular Biology Meeting
  • 発表場所: Sydney, Australia
• [学会発表] Epigenetic control of gene transcription at the chromatin level with a focus on Kruppel-like factors. (2008)
  • 著者名/発表者名: 鈴木亨
  • 学会等名: 15th International Vascular Biology Meeting
  • 発表場所: Sydney, Australia.
• [学会発表] Epigenetic control of gene transcription at the chromatin level with a focus on kruppel-like factors. (2008)
  • 著者名/発表者名: Suzuki T
  • 学会等名: 15th International Vascular Biology Meeting
  • 発表場所: Sydney, Australia
• [学会発表] ヒストンシャペロンANP32B,TAF-IとDNA結合型転写因子KLF5によるプロモーター特異的ヒストン量制御 (2008)
  • 著者名/発表者名: 宗政歓子
  • 学会等名: 第31回日本分子生物学会年会/第81回日本生化学会大会合同大会
  • 発表場所: 神戸
• [図書] 新しい酸化LDLの測定法(「別冊・医学のあゆみ、心血管マルチバイオマーカー・ストラテジー」)(清野精彦監修) (2009)
  • 著者名/発表者名: 鈴木亨, 他
  • 出版者: 医歯薬出版
• [図書] Annual Review 2008循環器(DNA損傷と修復)(山口徹、高本眞一、中澤誠、小室一成監修) (2008)
  • 著者名/発表者名: 鈴木亨, 他
  • 出版者: 中外医学社
• [備考] ホームページ等
• [備考] 東京大学大学院医学系研究科ユビキタス予防医学講座
  • URL: http://plaza.umin.ac.jp/upm/index.html
• [備考]
  • URL: http://plaza.umin.ac.jp/upm/
• [備考]
  • URL: http://plaza.umin.ac.jp/upm/
• [備考]
  • URL: http://plaza.umin.ac.jp/upm/
• [産業財産権] 血液試料を用いて心筋虚血状態を評価する方法 (2008)
  • 発明者名: 鈴木亨、藤本宏隆
  • 権利者名: 国立大学法人東京大学、株式会社島津製作所
  • 出願年月日: 2008-08-28
  • 外国