心筋細胞の非分裂性を規定する因子の同定・機能解析と治療への応用に向けた基盤研究

• 研究課題/領域番号: 20390225
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 循環器内科学
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 高島 成二 大阪大学, 医学系研究科, 独立准教授 (90379272)
• 研究分担者: 南野 哲男 大阪大学, 医学系研究科, 講師 (30379234)
• 連携研究者: 朝野 仁祐 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (60527670) ; 塚本 蔵 大阪大学, 医学系研究科, 特任研究員 (80589151) ; 加藤 久和 大阪大学, 医学系研究科, 特任研究員 (30589312)
• 研究協力者: 中野 敦 大阪大学, 医学系研究科, 特任研究員 ; 山崎 悟 国立循環器病研究センター, 室長 (70348796)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2010
• 研究課題ステータス: 完了 (2010年度)
• 配分額: 18,850千円 (直接経費: 14,500千円、間接経費: 4,350千円); 2010年度: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2009年度: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2008年度: 9,230千円 (直接経費: 7,100千円、間接経費: 2,130千円)
• キーワード: 組織・細胞 / 生体分子 / 循環器・高血圧 / 細胞・組織

研究概要

心臓の特異性を決定するシグナル因子の同定を行い、それらの機能解析を行うことにより、心血管疾患の病態解析から新しい治療法の開発につなげることを目的とする。心臓で特異的に発現誘導される因子としてGSという蛋白質を同定し、低酸素ストレス時にエネルギー代謝酵素を活発に調節する因子であることを明らかにした。またストレス応答酵素の新規器質CLI-170を心臓から同定し、その機能を明らかにした。2つのストレス応答機構の発見が、今後心不全の病態解明と新規の治療法の開発につながると期待される。

研究成果

• [雑誌論文] AMPK controls the speed of microtubule polymerization and directional cell migration through CLIP-170 phosphorylation. (2010)
  • 著者名/発表者名: Nakano A, Kato H, Watanabe T, Min KD, Yamazaki S, Asano Y, Seguchi O, Higo S, Shintani Y, Asanuma H, Asakura M, Minamino T, Kaibuchi K, Mochizuki N, Kitakaze M, Takashima S.
  • 雑誌名: Nat Cell Biol. 12(6) ページ: 583-590
  • 査読あり
• [雑誌論文] Isoform-specific intermolecular disulfide bond formation of heterochromatin protein 1 (HP1). (2010)
  • 著者名/発表者名: Higo S, Asano Y, Kato H, Yamazaki S, Nakano A, Tsukamoto O, Seguchi O, Asai M, Asakura M, Asanuma H, Sanada S, Minamino T, Komuro I, Kitakaze M, Takashima S.
  • 雑誌名: The Journal of biological chemistry. 285(41) ページ: 31337-31347
  • 査読あり
• [雑誌論文] X-box binding protein 1 regulates brain natriuretic peptide through a novel AP1/CRE-like element in cardiomyocytes. (2010)
  • 著者名/発表者名: Sawada T, Minamino T, Fu HY, Asai M, Okuda K, Isomura T, Yamazaki S, Asano Y, Okada K, Tsukamoto O, Sanada S, Asanuma H, Asakura M, Takashima S, Kitakaze M, Komuro I.
  • 雑誌名: Journal of molecular and cellular cardiology. 48(6) ページ: 1280-1289
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of genes related to heart failure using global gene expression profiling of human failing myocardium. (2010)
  • 著者名/発表者名: Min KD, Asakura M, Liao Y, Nakamaru K, Okazaki H, Takahashi T, Fujimoto K, Ito S, Takahashi A, Asanuma H, Yamazaki S, Minamino T, Sanada S, Seguchi O, Nakano A, Ando Y, Otsuka T, Furukawa H, Isomura T, Takashima S, Mochizuki N, Kitakaze M.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 393(1) ページ: 55-60
  • 査読あり
• [雑誌論文] Antihypertrophic effects of adiponectin on cardiomyocytes are associated with the inhibition of heparin-binding epidermal growth factor signaling. (2010)
  • 著者名/発表者名: Liao Y, Xuan W, Zhao J, Bin J, Zhao H, Asakura M, Funahashi T, Takashima S, Kitakaze M.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 393(3) ページ: 519-525
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anti-human HB-EGF monoclonal antibodies inhibiting ectodomain shedding of HB-EGF and diphtheria toxin binding. (2010)
  • 著者名/発表者名: Hamaoka M, Chinen I, Murata T, Takashima S, Iwamoto R, Mekada E.
  • 雑誌名: Journal of biochemistry. 148(1) ページ: 55-69
  • NAID: 10027877136
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ablation of C/EBP homologous protein attenuates endoplasmic reticulum-mediated apoptosis and cardiac dysfunction induced by pressure overload. (2010)
  • 著者名/発表者名: Fu HY, Okada K, Liao Y, Tsukamoto O, Isomura T, Asai M, Sawada T, Okuda K, Asano Y, Sanada S, Asanuma H, Asakura M, Takashima S, Komuro I, Kitakaze M, Minamino T.
  • 雑誌名: Circulation. 122(4) ページ: 361-369
  • 査読あり
• [雑誌論文] Isoform-specific intermolecular disulfide bond formation of hetero chromatin protein 1 (HP1). (2010)
  • 著者名/発表者名: Higo, S.Takashima, S., et al.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: 285 ページ: 31337-47
  • 査読あり
• [雑誌論文] AMPK controls the speed of microtubule polymerization and directional cell migration via CLIP-170 phosphorylation. (2010)
  • 著者名/発表者名: Nakano, A., Takashima, S., et al.
  • 雑誌名: Nat.Cell Biol. 巻: 12 ページ: 583-590
  • 査読あり
• [雑誌論文] X-box binding protein 1 regulates brain natriuretic peptide through a novel AP1/CRE-like element in cardiomyocytes. (2010)
  • 著者名/発表者名: Sawada, T., Takashima, S., et al
  • 雑誌名: J Mol Cell Cardiol. 巻: 48 ページ: 1280-1289
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ablation of C/EBP homologous protein attenuates endoplasmic reticulum-mediated apoptosis and cardiac dysfunction induced by pressure overload. (2010)
  • 著者名/発表者名: Fu, H.Y., Takashima, S., et al
  • 雑誌名: Circulation 巻: 122 ページ: 361-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of Genes related to Heart Failure Using Global Gene Expression Profiling of Human Failing Myocardium. (2010)
  • 著者名/発表者名: Min KD, et al.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 393(1) ページ: 55-60
  • 査読あり
• [雑誌論文] FGF8 signaling regulates growth of midbrain dopaminergic axons by inducing semaphorin 3F. (2009)
  • 著者名/発表者名: Yamauchi K, Mizushima S, Tamada A, Yamamoto N, Takashima S, Murakami F.
  • 雑誌名: J Neurosci. 29(13) ページ: 4044-4055
  • 査読あり
• [雑誌論文] A single polymorphic amino acid on Toxoplasma gondii kinase ROP16 determines the direct and strain-specific activation of Stat3. (2009)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto M, Standley DM, Takashima S, Saiga H, Okuyama M, Kayama H, Kubo E, Ito H, Takaura M, Matsuda T, Soldati-Favre D, Takeda K.
  • 雑誌名: J Exp Med. 206(12) ページ: 2747-2760
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phosphorylation of myosin regulatory light chain by myosin light chain kinase, and muscle contraction. (2009)
  • 著者名/発表者名: Takashima S.
  • 雑誌名: Circ J. 73(2) ページ: 208-213
  • NAID: 110007042182
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prolonged targeting of ischemic/reperfused myocardium by liposomal adenosine augments cardioprotection in rats. (2009)
  • 著者名/発表者名: Takahama H, Minamino T, Asanuma H, Fujita M, Asai T, Wakeno M, Sasaki H, Kikuchi H, Hashimoto K, Oku N, Asakura M, Kim J, Takashima S, Komamura K, Sugimachi M, Mochizuki N, Kitakaze M.
  • 雑誌名: J Am Coll Cardiol. 53(8) ページ: 709-717
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lymphotoxin-alpha3 mediates monocyte-endothelial interaction by TNFR I/NF-kappaB signaling. (2009)
  • 著者名/発表者名: Suna S, Sakata Y, Shimizu M, Nakatani D, Usami M, Matsumoto S, Mizuno H, Ozaki K, Takashima S, Takeda H, Tanaka T, Hori M, Sato H.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 379(2) ページ: 374-378
  • 査読あり
• [雑誌論文] Methamphetamine directly accelerates beating rate in cardiomyocytes by increasing Ca(2+) entry via L-type Ca(2+) channel. (2009)
  • 著者名/発表者名: Sugimoto K, Okamura K, Tanaka H, Takashima S, Ochi H, Yamamoto T, Matoba R.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Extracellular protein kinase CK2 is a novel associating protein of neuropilin-1. (2009)
  • 著者名/発表者名: Shintani Y, Takashima S, Kato H, Komamura K, Kitakaze M.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 385(4) ページ: 618-623
  • 査読あり
• [雑誌論文] Metformin prevents progression of heart failure in dogs: role of AMP-activated protein kinase. (2009)
  • 著者名/発表者名: Sasaki H, Asanuma H, Fujita M, Takahama H, Wakeno M, Ito S, Ogai A, Asakura M, Kim J, Minamino T, Takashima S, Sanada S, Sugimachi M, Komamura K, Mochizuki N, Kitakaze M.
  • 雑誌名: Circulation. 119(19) ページ: 2568-2577
  • 査読あり
• [雑誌論文] PKA rapidly enhances proteasome assembly and activity in in vivo canine hearts. (2009)
  • 著者名/発表者名: Asai M, Tsukamoto O, Minamino T, Asanuma H, Fujita M, Asano Y, Takahama H, Sasaki H, Higo S, Asakura M, Takashima S, Hori M, Kitakaze M.
  • 雑誌名: Journal of molecular and cellular cardiology. 46(4) ページ: 452-462
  • 査読あり
• [雑誌論文] A single polymorphic amino acid on Toxoplasma gondii kinase ROP16 determines the direct and strain-specific activation of Stat3. (2009)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto M, et al
  • 雑誌名: J Exp Med. 206(12) ページ: 2747-60
  • 査読あり
• [雑誌論文] Methamphetamine directly accelerates beating rate in cardiomyocytes by increasing Ca(2+) entry via L-type Ca(2+) channel. (2009)
  • 著者名/発表者名: Sugimoto K, et al.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 390(4) ページ: 1214-20
  • 査読あり
• [雑誌論文] Metformin prevents progression of heart failure in dogs : role of AMP-activated protein kinase. (2009)
  • 著者名/発表者名: Sasaki H, et al
  • 雑誌名: Circulation 119(19) ページ: 2568-77
  • 査読あり
• [雑誌論文] PRA rapidly enhances proteasome assembly and activity in in vivo canine hearts (2009)
  • 著者名/発表者名: Asai M, et al
  • 雑誌名: J Mol Cell Cardiol 46(4) ページ: 452-462
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of cardiac remodeling by pravastatin is associated with amelioration of endoplasmic reticulum stress. (2008)
  • 著者名/発表者名: Zhao H, Liao Y, Minamino T, Asano Y, Asakura M, Kim J, Asanuma H, Takashima S, Hori M, Kitakaze M.
  • 雑誌名: Hypertens Res. 31(10) ページ: 1977-1987
  • NAID: 10024827861
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of a novel substrate for TNFalpha-induced kinase NUAK2. (2008)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto H, Takashima S, Shintani Y, Yamazaki S, Seguchi O, Nakano A, Higo S, Kato H, Liao Y, Asano Y, Minamino T, Matsumura Y, Takeda H, Kitakaze M.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 365(3) ページ: 541-547
  • 査読あり
• [雑誌論文] Up-regulation of cell adhesion molecule genes in human endothelial cells stimulated by lymphotoxin alpha : DNA microarray analysis. (2008)
  • 著者名/発表者名: Suna S, Sakata Y, Sato H, Mizuno H, Nakatani D, Shimizu M, Usami M, Takashima S, Takeda H, Hori M.
  • 雑誌名: J Atheroscler Thromb. 15(3)
  • NAID: 10022608417
  • 査読あり
• [雑誌論文] Atorvastatin slows the progression of cardiac remodeling in mice with pressure overload and inhibits epidermal growth factor receptor activation. (2008)
  • 著者名/発表者名: Liao Y, Zhao H, Ogai A, Kato H, Asakura M, Kim J, Asanuma H, Minamino T, Takashima S, Kitakaze M.
  • 雑誌名: Hypertens Res. 31(2) ページ: 335-344
  • NAID: 10024360118
  • 査読あり
• [雑誌論文] Higher mortality in heterozygous neuropilin-1 mice after cardiac pressure overload. (2008)
  • 著者名/発表者名: Li F, Zhao H, Liao Y, Takashima S, Asano Y, Shintani Y, Hori M, Kitakaze M.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 370(2) ページ: 317-321
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of p32 as a novel substrate for ATM in heart. (2008)
  • 著者名/発表者名: Kato H, Takashima S, Asano Y, Shintani Y, Yamazaki S, Seguchi O, Yamamoto H, Nakano A, Higo S, Ogai A, Minamino T, Kitakaze M, Hori M.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 366(4) ページ: 885-891
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of cardiac remodeling by pravastatin is associatedwith ameliorat ion of endoplasmic reticulum stress. (2008)
  • 著者名/発表者名: Zhao H, et al
  • 雑誌名: Hypertens Res. 10 ページ: 1977-1987
  • 査読あり
• [雑誌論文] Higher mortality in heterozygous neuropilin-1 mice after cardiac pressure overload. (2008)
  • 著者名/発表者名: Li F, et al
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 370 ページ: 317-321
  • 査読あり
• [備考]
  • URL: http://www.med.osaka-u.ac.jp/jpn/activities/results/2010/002.html
• [産業財産権] 心臓特異的キナーゼの心不全診断および治療への応用 (2009)
  • 発明者名: 高島成二、瀬口理、朝倉正紀, 北風政史、大塚敏明、中丸健治、合田明日香
  • 権利者名: 国立循環器病センター総長・第一三共株式会社
  • 出願年月日: 2009-10-22
• [産業財産権] 微小管伸長抑制剤をスクリーニングする方法および微小管伸長抑制剤 (2009)
  • 発明者名: 北風政史、望月直樹、高島成二、中野敦
  • 権利者名: 財団法人ヒューマンサイエンス振興財団
  • 出願年月日: 2009-07-07
• [産業財産権] 心臓特異的キナーゼの心不全診断および治療への応用 (2009)
  • 発明者名: 高島成二, 瀬口理, 朝倉正紀, 北風政史, 大塚敏明, 中丸健治, 合田明日香
  • 権利者名: 国立循環器病センター総長・第一三共株式会社
  • 産業財産権番号: 2009-056423
  • 出願年月日: 2009-10-22
• [産業財産権] 微小管伸長抑制剤をスクリーニングする方法および微小管伸長抑制剤 (2009)
  • 発明者名: 北風政史, 望月直樹, 高島成二, 中野敦
  • 権利者名: 財団法人ヒューマンサイエンス振興財団
  • 産業財産権番号: 2009-160508
  • 出願年月日: 2009-07-07