新規性分化・生殖機能異常責任遺伝子MAMLD1変異による疾患成立機序の解明

• 研究課題/領域番号: 20390265
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 内分泌学
• 研究機関: 独立行政法人国立成育医療研究センター
• 研究代表者: 深見 真紀 独立行政法人国立成育医療研究センター, 臨床内分泌研究室, 室長 (40265872)
• 研究分担者: 和田 友香 独立行政法人 国立成育医療研究センター, 分子内分泌研究部, 研究員 (80399485) ; 緒方 勤 独立行政法人 国立成育医療研究センター, 分子内分泌研究部, 部長 (40169173)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2010
• 研究課題ステータス: 完了 (2010年度)
• 配分額: 18,590千円 (直接経費: 14,300千円、間接経費: 4,290千円); 2010年度: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2009年度: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2008年度: 7,930千円 (直接経費: 6,100千円、間接経費: 1,830千円)
• キーワード: 生殖内分泌学 / 性分化 / 性ホルモン / ステロイド / MAMLD1 / Notch

研究概要

変異陽性患者の臨床解析を行い、MAMLD1が胎児期の外性器形成のみならず、思春期の男性ホルモン産生と精子形成に関与する可能性を見出した。また、ホルモン産生細胞を用いたin vitro実験から、Mamld1がCyp17a1の転写制御を介してテストステロン産生を修飾することを明らかとした。SF1-MAMLD1-CYP17A1系は、精巣でのテストステロン産生調節に重要な機能を果たしていると推測される。

研究成果

• [雑誌論文] 最近話題の遺伝子異常による内分泌および類縁疾患.性分化疾患 (2011)
  • 著者名/発表者名: 深見真紀
  • 雑誌名: ホルモンと臨床 58(印刷中) ページ: 7-7
• [雑誌論文] Mamld1 knockdown reduces testosterone production and Cyp17al expression in mouse Leydig tumor cells. (2011)
  • 著者名/発表者名: Nakamura M, Fukami M, Sugawa F, Miyado M, Nonomura K, Ogata T
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 印刷中
  • 査読あり
• [雑誌論文] Exonic polymorphisms of MAMLD1 (CXorf6) are associated with hypospadias. (2011)
  • 著者名/発表者名: Kalfa N, Cassorla F, Abdennabi IO, Audran F, Philibert P, Daures JP, Baskin L, Fukami M, Ogata T, Sultan C
  • 雑誌名: J Urol 巻: 印刷中
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aromatase Excess Syndrome : Identification of Cryptic Duplications and Deletions Leading to Gain-of-Function of CYP19A1 and Assessment of. Phenotypic Determinants. (2011)
  • 著者名/発表者名: Fukami M, Shozu M, Soneda S, Kato F, Inagaki A, Takagi H, Hanaki K, Kanzaki S, Ohyama K, Sano T, Nishigaki T, Yokoya S, Binder G, Horikawa R, Ogata T
  • 雑誌名: J Clin Endocrinol Metab 巻: 印刷中
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hypothalamic dysfunction in a female with isolated hypogonadotropic hypogonadism and compound heterozygous TACR3 mutations and clinical manifestation in her heterozygous mother (2010)
  • 著者名/発表者名: Fukami M, Maruyama T, Yoshimura Y, Ogata T.
  • 雑誌名: Horm Res Paediatr. 73(6) ページ: 477-481
• [雑誌論文] Anorectal and urinary anomalies and aberrant retinoic acid metabolism in cytochrome P450 oxidoreductase deficiency. (2010)
  • 著者名/発表者名: Fukami M, Nagai T, Mochizuki H, Muroya K, Yamada G, Takitani K, Ogata T.
  • 雑誌名: Mol Genet Metab. 100(3) ページ: 269-273
• [雑誌論文] 小児内分泌学の進歩2009.性分化異常症発症責任遺伝子MAMLD1の臨床的および分子遺伝学的解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 深見真紀、和田友香、上松あゆ美、長谷川奉延、緒方勤
  • 雑誌名: ホルモンと臨床 57(12) ページ: 1025-1029
• [雑誌論文] Anorectal and urinary anomalies and aberrant retinoic acid metabolism in cytochrome P450 xidoreductase deficiency (2010)
  • 著者名/発表者名: Fukami M, Nagai T, Mochizuki H, Muroya K, Yamada G, Takitani K, Ogata T
  • 雑誌名: Mol Genet Metab 巻: 100(3) ページ: 269-273
  • 査読あり
• [雑誌論文] 性分化異常症発症責任遺伝子MAMLD1の臨床的および分子遺伝学的解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 深見真紀、和田友香、上松あゆ美、長谷川奉延、緒方勤
  • 雑誌名: ホルモンと臨床 巻: 57(12) ページ: 1025-1029
• [雑誌論文] Hypothalamic dysfunction in a female with isolated hypogonadotropic hypogonadism and compound heterozygous TACR3 mutations and clinical manifestation in her heterozygous mother. (2010)
  • 著者名/発表者名: Fukami M, Maruyama T, Yoshimura Y, Ogata T
  • 雑誌名: Horm Res Paediatr 巻: 73(6) ページ: 477-481
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cytochrome P450 Oxidoreductase Deficiency : Identification and Characterization of Biallelic Mutations and Genotype-Phenotype Correlations in 35 Japanese Patients. (2009)
  • 著者名/発表者名: Fukami M, Nishimura G, Homma K, Nagai T, Hanaki K, Uematsu A, Ishii T, Numakura C, Sawada H, Nakacho M, Kowase T, Motomura K, Haruna H, Nakamura M, Ohishi A, Adachi M, Tajima T, Hasegawa Y, Hasegawa T, Horikawa R, Fujieda K, Ogata T.
  • 雑誌名: J Clin Endocrinol Metab. 94(5) ページ: 1723-1731
• [雑誌論文] MAMLD1 (CXorf6) : a new gene involved in hypospadias. (2009)
  • 著者名/発表者名: Ogata T, Laporte J, Ogata T.
  • 雑誌名: Horm Res.(current name : Horm Res Paediatr) 71(5) ページ: 245-252
• [雑誌論文] 日本人が発見にかかわった遣伝子:尿道下裂(CXorf6) (2009)
  • 著者名/発表者名: 深見真紀、和田友香、緒方勤
  • 雑誌名: 小児科 50(7) ページ: 939-945
• [雑誌論文] 性分化異常症発症責任遺伝子MAMLD1の臨床的および分子遺伝学的解析 (2009)
  • 著者名/発表者名: 深見真紀、和田友香, 他
  • 雑誌名: ホルモンと臨床 (印刷中)
• [雑誌論文] Cytochrome P450 Oxidoreductase Deficiency : Identification and Characterization of Biallelic Mutations and Genotype-Phenotype Correlations in 35 Japanese Patients (2009)
  • 著者名/発表者名: 深見真紀, et al
  • 雑誌名: Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 94 ページ: 1723-31
  • 査読あり
• [雑誌論文] MAMLD1(CXorf6): a new gene involved in hypospadias (2009)
  • 著者名/発表者名: Ogata T, Laporte J, Fukami M
  • 雑誌名: Hormone Research 71 ページ: 245-252
• [雑誌論文] Mastermind-like domain-containing 1 (MAMLD1 or CXorf6) transactivates the Hes3 promoter, augments testosterone production, and contains the SF1 target sequence. (2008)
  • 著者名/発表者名: Fukami M, Wada Y, Okada M, Kato F, Katsumata N, Baba T, Morohashi K, Laporte J, Kitagawa M, Ogata T.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 283(9) ページ: 5525-5532
• [雑誌論文] MAMLD1 (CXorf6) is a new gene for hypospadias. (2008)
  • 著者名/発表者名: 緒方勤, 深見真紀, 和田友香
  • 雑誌名: Clin Pediatr Endocrinol. 17(4) ページ: 87-93
  • NAID: 10031199580
• [雑誌論文] MAMLD1 (CXorf6) : a new gene for hypospadias. (2008)
  • 著者名/発表者名: 緒方勤, 和田友香, 深見真紀
  • 雑誌名: Sex Dev. 2(4-5) ページ: 244-250
• [雑誌論文] MAMLD1 : a new gene for hypospadias. (2008)
  • 著者名/発表者名: 和田友香, 深見真紀, 緒方勤
  • 雑誌名: J Japan Soc Reproduct Endocrinol 13 ページ: 37-42
• [雑誌論文] Mastermind-like domain-containing 1 (MAMLD1 or CXorf6) transactivates the Hes3 promoter, augments testosterone production, and contains the SF1 target sequence (2008)
  • 著者名/発表者名: Fukami M, Wada Y, Okada M, Kato F, Katsumata N, Baba T, Morohashi K, Laporte J, Kitagawa M, Ogata T
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 283 ページ: 5525-5532
  • 査読あり
• [雑誌論文] MAMLD1 (CXorf6) is a new gene for hypospadias (2008)
  • 著者名/発表者名: Ogata T, Fukami M, Wada Y.
  • 雑誌名: Clinical Pediatric Endocrinology 17 ページ: 87-93
  • NAID: 10031199580
  • 査読あり
• [雑誌論文] MAMLD1 : a new gene for hypospadias (2008)
  • 著者名/発表者名: Wada Y, Fukami M, Ogata T
  • 雑誌名: Journal of Japan Society of Reproductive Endocrinology 13 ページ: 37-42
• [雑誌論文] MAMLD1 (CXorf6) : a new gene for hypospadias (2008)
  • 著者名/発表者名: Ogata T, Wada Y, Fukami M
  • 雑誌名: Sexual Development 2 ページ: 244-50
• [雑誌論文] OTX2 Mutation in a Patient with Anophthalmia, Short Stature, and Partial GH Deficiency : Functional Studies Using the IRBP, HESX1, and POU1F1 Promoters (2008)
  • 著者名/発表者名: Dateki S, Fukami M, Sato N, Muroya K, Adachi M, Ogata T.
  • 雑誌名: Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 93 ページ: 3697-702
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mamld1 knockdown reduces testosterone production and Cyp17a1 expression in mouse Leydig tumor cells.
  • 著者名/発表者名: Nakamura M, Fukami M, Sugawa F, Miyado M, Nonomura K, Ogata T
  • 雑誌名: PLoS ONE in press
• [雑誌論文] Aromatase Excess Syndrome : Identification of Cryptic Duplications and Deletions Leading to Gain-of-Function of CYP19A1 and Assessment of Phenotypic Determinants.
  • 著者名/発表者名: Fukami M, Shozu M, Soneda S, Kato F, Inagaki A, Takagi H, Hanaki K, Kanzaki S, Ohyama K, Sano T, Nishigaki T, Yokoya S, Binder G, Horikawa R, Ogata T
  • 雑誌名: J Clin Endocrinol Metab. in press
• [学会発表] MAMLD1異常症:新規変異の同定と変異陽性患者の表現型 (2010)
  • 著者名/発表者名: 加藤芙弥子、深見真紀, 他
  • 学会等名: 第43回日本小児内分泌学会
  • 発表場所: 宇都宮
  • 年月日: 2010-10-02
• [学会発表] Mamld1発現異常が引き起こすホルモン産生と摂食調節の解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 宮戸真美、深見真紀, 他
  • 学会等名: 第43回日本小児内分泌学会
  • 発表場所: 宇都宮
  • 年月日: 2010-10-01
• [学会発表] 小児内分泌疾患の分子診断 (2010)
  • 著者名/発表者名: 深見真紀
  • 学会等名: 第142回染色体研究会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2010-06-11
• [学会発表] Cytochrome P450 oxidoreductase deficiency : identification and characterization of biallelic mutations and genotype-phenotype correlations in 35 Japanese patients. (2010)
  • 著者名/発表者名: Fukami M, Nishimura G, Homma K, Hasegawa T, Fujieda K, Ogata T
  • 学会等名: The 2nd World Conference : Hormonal and Genetic Basis for DSD and Hot Topics in Endocrinology.
  • 発表場所: Miami, USA
• [学会発表] MAMLD1 mutations : how do they lead to hypospadias? (2010)
  • 著者名/発表者名: 深見真紀
  • 学会等名: International Symposium on Pediatric Endocrinology.
  • 発表場所: Tokyo, Japan
• [学会発表] Mamld1は,マウスライデイッヒ腫瘍細胞において,ステロイド合成酵素遺伝子の発現調節を介し,テストステロン産生に関わっている (2010)
  • 著者名/発表者名: 中村美智子, 深見真紀, 宮戸真美, 須川史啓, 緒方勤, 野々村克也
  • 学会等名: 第19回日本小児泌尿器科学会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] MAMLD1 mutations : how do they lead to hypospadias? (2010)
  • 著者名/発表者名: Fukami M
  • 学会等名: International Symposium on Pediatric Endocrinology.
  • 発表場所: Tokyo
• [学会発表] MAMLD1 mutations and impaired testosterone production : phenotypic analysis of mutation-positive patients and knockout mice and in vitro functional assays. (2010)
  • 著者名/発表者名: Fukami M, Wada Y, Nakamura M, Miyado M, Ogata T.
  • 学会等名: The 49th Annual Meeting of European Society for Paediatric Endocrinology
  • 発表場所: Prague
• [学会発表] Impaired expression of Mamld1 disturbs the gene expression of steroidogenic enzymes. (2010)
  • 著者名/発表者名: 宮戸真美, 中村美智子, 深見真紀, 宮戸健二, 緒方勤
  • 学会等名: 第33回日本分子生物学会
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] ステロイドホルモン産生におけるMamld1の機能解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 宮戸真美, 中村美智子, 深見真紀, 宮戸健二, 緒方勤
  • 学会等名: 第44回日本小児内分泌学会
  • 発表場所: 大阪
• [学会発表] A gain of function mutation in the MAMLD1 discloses a new pathway in the etiology of 46, XY disorders of sex development. (2009)
  • 著者名/発表者名: Brandao MP, Fukami M, Mendonca BB, Santos MG, Domenice S, Arnold IJP, Ogata T, Costa EMF.
  • 学会等名: The 8th Joint meeting, ESPE-LWPES in association with APEG, APPES, SLEP, JSPE.
  • 発表場所: New York,
• [学会発表] MAMLD1遺伝子におけるスプライス部位変異(IVS4-2A>G)の検討 (2009)
  • 著者名/発表者名: 和田友香, 深見真紀, 須川史啓, 宮戸真美, 緒方勤
  • 学会等名: 第112回日本小児科学会学術集会
  • 発表場所: 奈良
• [学会発表] MAMLD1異常症:新規遺伝子変異の同定と変異陽性患者の表現型 (2009)
  • 著者名/発表者名: 加藤芙弥子, 深見真紀, 和田友香, マイラ ブランダオ, 中村美智子, 上松あゆみ, 長谷川奉延, 宮戸真美, 緒方勤
  • 学会等名: 第43回日本小児内分泌学会
  • 発表場所: 宇都宮
• [学会発表] Mamld1発現異常が引き起こすホルモン産生と摂食調節の解析 (2009)
  • 著者名/発表者名: 宮戸真美, 中村美智子, 深見真紀, 宮戸健二, 菊水健史, 小川佳宏, 緒方勤
  • 学会等名: 第32回日本分子生物学会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] 性分化異常症責任遺伝子MAMLD1の臨床的および分子遺伝学的解析 (2008)
  • 著者名/発表者名: 深見真紀
  • 学会等名: 第42回日本小児内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 米子
  • 年月日: 2008-10-02
• [学会発表] 新規尿道下裂発症責任遺伝子MAMLD1(CXorf6)の同定と機能解析 (2008)
  • 著者名/発表者名: 深見真紀
  • 学会等名: 第53回日本人類遺伝学会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2008-09-29
• [学会発表] 性ステロイド産生障害を招く新規遺伝子疾患 (2008)
  • 著者名/発表者名: 深見真紀
  • 学会等名: 第81回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 青森
  • 年月日: 2008-05-17
• [学会発表] 性分化異常症責任遺伝子MAMLD1の臨床的および分子遺伝学的解析 (2008)
  • 著者名/発表者名: 深見真紀, 和田友香, 須川史啓, 宮戸真美, 上松あゆ美, 長谷川奉延, 緒方勤
  • 学会等名: 第53回日本人類遺伝学会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] New aspects of congenital adrenal disease(Meet-the-expert session)
  • 著者名/発表者名: 深見真紀
  • 学会等名: The 8th Joint Meeting of the Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society/European Society for Pediatric Endocrinology
  • 発表場所: NY, USA
• [学会発表] Cytochrome P450 oxidoreductase deficiency : identification and characterization of biallelic mutations and genotype-phenotype correlation in 35 Japanese patients
  • 著者名/発表者名: 深見真紀, et al
  • 学会等名: The 2nd World Conference : Hormonal and Genetic Basis for DSD and Hot Topics in Endocrinology
  • 発表場所: Miami, USA
• [備考] ホームページ等
  • URL: http://111.89.135.117/endocrinology/index.htm
• [備考]
  • URL: http://www.nch.go.jp/endocrinology/index.htm