ヒト造血ニッチ分子を利用した造血幹細胞および白血病幹細胞異種移植系の開発

• 研究課題/領域番号: 20390276
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 東海大学
• 研究代表者: 安藤 潔 東海大学, 医学部, 教授 (70176014)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2010
• 研究課題ステータス: 完了 (2010年度)
• 配分額: 19,110千円 (直接経費: 14,700千円、間接経費: 4,410千円); 2010年度: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2009年度: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2008年度: 10,010千円 (直接経費: 7,700千円、間接経費: 2,310千円)
• キーワード: ヒト造血ニッチ / 造血幹細胞 / 白血病幹細胞 / ニッチ / ヒト造血幹細胞 / NOGマウス / Jagged-1 / 多発性骨髄腫 / 老化 / 活性酸素 / ヒト造血幹細胞維持 / SDF-1 / N-cadherin / Angiopoietin-1

研究概要

本研究課題はヒト正常造血における造血幹細胞維持メカニズムを解明すると同時に造血器悪性腫瘍の病的造血動態を明らかにすることを目的として以下の研究を行った。(1)免疫不全マウスを用いた異種移植系によりヒト正常造血における造血幹細胞維持・老化メカニズムを解明した。(2)免疫不全マウスを用いた異種移植系により骨髄異形成症候群の病的造血動態を明らかにした。(3)ニッチ因子であるヒトSDF-1、N-cadherin、Angiopoietin-1遺伝子を導入した免疫不全マウスを作成し、正常ヒト造血幹細胞および白血病幹細胞を移植して解析した。以上の研究により、今後造血幹細胞移植後の幹細胞保護療法の開発や新規白血病幹細胞標的治療薬の開発を行う基盤とする。

研究成果

• [雑誌論文] Establishment of xenograft model of human myelodysplastic syndromes (2011)
  • 著者名/発表者名: Muguruma Y, Matsushita H, Yahata T, Yumino S, Tanaka Y, Miyachi H, Ogawa Y, Kawada H, Ito M, Ando K
  • 雑誌名: Hematologica (in press)
• [雑誌論文] Melphalan-Prednisone and Vincristine-Doxorubicin-Dexamethasone Chemotherapy Followed by Prednisone/Interferon Maintenance Therapy for Multiple Myeloma : Japan Clinical Oncology Group Study, JCOG0112 (2011)
  • 著者名/発表者名: Chou T, Tobinai K, Uike N, Asakawa T, Saito I, Fukuda H, Mizoroki F, Ando K, Iida S, Ueda R, Tsukasaki K, Hotta T, other members of the Lymphoma Study Group (LSG) of Japan Clinical Oncology Group (JCOG), Japan
  • 雑誌名: Jpn J Clin Oncol (in press)
• [雑誌論文] Safety and Efficacy of the Terminal Complement Inhibitor Eculizumab in Japanese Patients with Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria : The AEGIS Clinical Trial (2011)
  • 著者名/発表者名: Kanakura Y, Ohyashiki K, Shichishima T, Okamoto S, Ando K, Ninomiya H, Kawaguchi T, Nakao S, Nakakuma H, Nishimura J, Kinoshita T, Bedrosian CL, Valentine ME, Khursigara G, Ozawa K, Omine M
  • 雑誌名: Int J Hematol (in press)
  • NAID: 10029532438
• [雑誌論文] Clinical efficacy and safety of biapenem for febrile neutropenia in patients with underlying hematopoietic diseases : a multi-institutional study (2011)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa Y, Suzuki K, Hirose T, Chou T, Fujisawa S, Kida M, Usuki K, Ishida Y, Taniguchi S, Kouzai Y, Tomoyasu S, Miyazaki K, Higashihara M, Ando K, Aoki S, Arai A, Akiyama N, Hatake K, Okamoto S, Dan K, Ohyashiki K, Urabe A
  • 雑誌名: J Infect Chemother. (in press)
  • NAID: 10027816744
• [雑誌論文] Cytochrome P450 genetic polymorphisms influence the serum concentration of calcineurin inhibitors in allogeneic hematopoietic stem cell transplant recipients (2011)
  • 著者名/発表者名: Onizuka M, Kunii N, Toyosaki M, Machida S, Ohgiya D, Ogawa Y, Kawada H, Inoko H, Ando K
  • 雑誌名: Bone Marrow Transplant (in press)
• [雑誌論文] Melphalan-Prednisone and Vincristine-Doxorubicin-Dexamethasone Chemotherapy Followed by Prednisone/Interferon Maintenance Ther apy for Multiple Myeloma : Japan Clinical Oncology Group Study, JCOG0112 (2011)
  • 著者名/発表者名: Chou, et al
  • 雑誌名: J Infect Chemother 巻: (In press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Safety and Efficacy of the Terminal Complement Inhibitor Eculizumab in Japanese Patients with Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria : The AEGIS Clinical Trial (2011)
  • 著者名/発表者名: Kanakura, et al
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: (In press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical efficacy and safety of biapenem for febrile neutropenia in patients with underlying hematopoietic diseases : a multi-institutional study (2011)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa, et al
  • 雑誌名: J Infect Chemother 巻: (In press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cytochrome P450 genetic polymorphisms influence the serum concentration of calcineurin inhibitors in allogeneic hematopoietic stem cell transplant recipients (2011)
  • 著者名/発表者名: Onizuka, et al
  • 雑誌名: Bone Marrow Transplant 巻: (In press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Accumulation of oxidative DNA damage restricts the self-renewal capacity of human hematopoietic stem cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Yahata, et al
  • 雑誌名: Blood 巻: (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bendamustine Is Highly Effective for Relapsed or Refractory Indolent B-Cell Non-Hodgkin Lymphoma (B-NHL) and Mantle Cell Lymphoma (MCL) : Final Results of a Japanese Multicenter Phase II Study (2010)
  • 著者名/発表者名: Ohmachi K, Ando K, Ogura M, Uchida T, Itoh K, Kubota N, Ishizawa K, Yamamoto J, Watanabe T, Uike N, Choi I, Terui Y, Usuki K, Nagai H, Uoshima N, Tobinai K
  • 雑誌名: Cancer Science 101 ページ: 2059-2064
• [雑誌論文] A phase I and pharmacokinetic study of bendamustine hydrochloride in relapsed or refractory indolent B-cell non-Hodgkin lymphoma and mantle cell lymphoma (2010)
  • 著者名/発表者名: Ogura M, Uchida T, Taniwaki M, Ando K, Watanabe T, Kasai M, Matsumoto Y, Ogawa Y, Ohmachi K, Yokoyama H, Tobinai K.
  • 雑誌名: Cancer Science 101 ページ: 2054-2058
  • NAID: 10027831724
• [雑誌論文] Phase I and pharmacokinetic study of everolimus (RAD001) in patients with relapsed or refractory non-Hodgkin lymphoma (2010)
  • 著者名/発表者名: Tobinai K, Ogura M, Maruyama D, Uchida T, Uike N, Choi I, Ishizawa K, Itoh K, Ando K, Taniwaki M, Shimada N, Kobayashi K
  • 雑誌名: Int J Hematol 92 ページ: 563-570
• [雑誌論文] Characteristics of CD5-positive splenic marginal zone B-cell lymphoma with leukemic manifestation; Clinical, flow cytometry, and histopashological findings of 11 cases (2010)
  • 著者名/発表者名: Kojima M, Nakamura N, Ohiya D, Tokunaka M, Kikuchi Y, Sato E, Oshimi K, Fujiwara S, Mano H, Murase T, Koike T, Tsunoda S, Matsumoto T, Marutsuka K, Hashimoto Y, Ane M, Ando K
  • 雑誌名: J Clin Exp Hematol 50 ページ: 107-112
• [雑誌論文] Establishment of xenograft model of human myelodysplastic syndromes (2010)
  • 著者名/発表者名: Muguruma, et al
  • 雑誌名: Hematologica 巻: (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bendamustine Is Highly Effective for Relapsed or Refractory Indolent B-Cell Non-Hodgkin Lymphoma (B-NHL) and Mantle Cell Lymphoma (MCL) : Final Results of a Japanese Multicenter Phase II Study (2010)
  • 著者名/発表者名: Ohmachi, et al
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 101 ページ: 2054-2058
  • 査読あり
• [雑誌論文] A phase I and pharmacokinetic study of bendamustine hydrochloride in relapsed or refractory indolent B-cell non-Hodgkin lymphoma and mantle cell lymphoma (2010)
  • 著者名/発表者名: Ogura
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 101 ページ: 2054-2058
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phase I and pharmacokinetic study of everolimus (RAD001) in patients with relapsed or refractory non-Hodgkin lymphoma (2010)
  • 著者名/発表者名: Tobinaiet, et al
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 92 ページ: 563-570
  • 査読あり
• [雑誌論文] Characteristics of CD5-positive splenic marginal zone B-cell lymphoma with leukemic manifestation ; Clinical, flow cytometry, and histopashological findings of 11 cases (2010)
  • 著者名/発表者名: Kojima, et al
  • 雑誌名: J Clin Exp Hemato 巻: 50 ページ: 107-112
  • 査読あり
• [雑誌論文] Methotrexate-associated lymphoproliferative disorders mimicking angioimmunoblastic T-cell lymphoma. (2010)
  • 著者名/発表者名: Hatanaka K., et al
  • 雑誌名: Pathology Research and Practice (In press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel aberrant form of e13a2 BCR-ABL1 transcript in chronic myelogenous leukemia undetectable with the standardized real-time quantitative polymerase chain reaction from the Europe Against Cancer Program (2009)
  • 著者名/発表者名: Matsushita H, Yamamoto M, Tsuboi K, Masukawa A, Arakawa S, Asai S, Ogawa Y, Ando K, Miyachi H
  • 雑誌名: Clinical Chemistry and Laboratory Medicine 47 ページ: 885-887
• [雑誌論文] A phase II, open-label, sequential-cohort, dose-escalation study of romiplostim in Japanese patients with chronic immune thrombocytopenic purpura (2009)
  • 著者名/発表者名: Shirasugi Y, Ando K, Hashino S, Nagasawa T, Kurata Y, Kishimoto Y, Iwato K, Sonehara T, Ohtsu T, Berger D
  • 雑誌名: Int J Hematol. 90 ページ: 157-165
  • NAID: 10026108237
• [雑誌論文] Phase II study of oral fludarabine in combination with rituximab for relapsed indolent B-cell non-Hodgkin lymphoma (2009)
  • 著者名/発表者名: Tobinai K, Ishizawa K, Ogura M, Morishima Y, Ando K, Taniwaki M, Watanabe T, Yamamoto J, Uchida T, Nakata M, Terauchi T, Nawano S, Matsusako M, Hayashi M, Hotta T
  • 雑誌名: Cancer Sci. 100 ページ: 1951-1956
  • NAID: 10027196034
• [雑誌論文] Persistence of derivative chromosome 22 after achieving a major molecular response in chronic myelogenous leukemia with a cryptic BCR-ABL1 fusion gene (2009)
  • 著者名/発表者名: Matsushita H, Masukawa A, Arakawa S, Ogawa Y, Asai S, Yabe M, Ando K, Miyachi H
  • 雑誌名: Int J Hematol. 90 ページ: 623-625
• [雑誌論文] Methotrexate-associated lymphoproliferative disorders mimicking angioimmunoblastic T-cell lymphoma (2009)
  • 著者名/発表者名: Hatanaka K, Nakamura N, Kojima M, Ando K, Irie S, Bunno M, Nakamine H, Uekusa T
  • 雑誌名: Pathology Research and Practice 206 ページ: 9-13
• [雑誌論文] Phase 1/2 clinical study of dasatinib in Japanese patients with chronic myeloid leukemia or Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia (2009)
  • 著者名/発表者名: Sakamaki H, Ishizawa K, Taniwaki M, Fujisawa S, Morishima Y, Tobinai K, Okada M, Ando K, Usui N, Miyawaki S, Utsunomiya A, Uoshima N, Nagai T, Naoe T, Motoji T, Jinnai I, Tanimoto N, Miyazaki Y, Ohnishi K, Iida S, Okamoto S, Seriu T, Ohno R
  • 雑誌名: Int J Hematol 89 ページ: 332-341
  • NAID: 10025160810
• [雑誌論文] A noevel aberrant from of e13a2 BCR-ABL1 transcript in chronic myelogenous Ieukemia undetectable with the standards real-time polymerase chain reaction frim the Europe Against Cancer program (2009)
  • 著者名/発表者名: Matsusita H., et al
  • 雑誌名: Clinical Chemistry and Laboratory Medicine 47 ページ: 885-887
  • 査読あり
• [雑誌論文] A phase II, open-label, sequential-cohort, dose-escalation study of romiplostim in Japanese patients with chronic immune thromb ocytenic purpura (2009)
  • 著者名/発表者名: Shirasugi Y, et al
  • 雑誌名: Int J Hematol. 90 ページ: 157-165
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phase II study of oral fludarabine in combination with retuximab for relapsed indolent B-cell non-Hodgkin lymphoma (2009)
  • 著者名/発表者名: Tobinai K., et al
  • 雑誌名: Cancer Sci. 100 ページ: 1951-1956
  • 査読あり
• [雑誌論文] Persistence of derivative chromosome 22 after achieving a major molecular response in chrorlic myelogenous leukemia with a cryptic BCR-ABL1 fusion gene (2009)
  • 著者名/発表者名: Matsushita H, et al
  • 雑誌名: Int J Hematol. 90 ページ: 623-625
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phase 1/2 clinical study of dasatinib in Japanese patients with chronic myeloid leukemia or Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia.. (2009)
  • 著者名/発表者名: Sakamaki H., et al
  • 雑誌名: Int J Hematol. 89 ページ: 332-341
  • 査読あり
• [雑誌論文] Analysis of subjective evaluations on functions of Tele-Coaching Intervention in patients with spinocerebellar degeneration (2008)
  • 著者名/発表者名: Hayashi A, Kayama M, Ando K, Ono M, Suzukamo Y, Michimata A, Onishi Akiyama M, Fukuhara S, Izumi S
  • 雑誌名: NeuroRehabilitation 23 ページ: 159-169
• [雑誌論文] Delta-like 4 is indispensable in thymic environment specific for T cell development (2008)
  • 著者名/発表者名: Hozumi K, Mailhos C, Negishi N, Hirano K, Yahata T, Ando K, Zuklys S, Hollander G, Shima D, Habu S
  • 雑誌名: J Exp Med. 205 ページ: 2507-2513
• [雑誌論文] C/EBPa and C/EBPe induce monocytic differentiation of myelomonocytic cells with MLL-chimeric fusion gene (2008)
  • 著者名/発表者名: Matsushita H, Nakajima H, Nakamura Y, Tsukamoto H, Tanaka Y, Asai S, Ono R, Nosaka T, Hotta T, Ando K, Miyachi H.
  • 雑誌名: Oncogene 27 ページ: 6749-6760
• [雑誌論文] Quiescent human hematopoietic stem cells in the bone marrow niches organize hierarchical structure of hematopoiesis (2008)
  • 著者名/発表者名: Yahata T, Muguruma Y, Yumino Y, Sheng Y, Uno T, Matsuzawa H, Ito M, Kato S, Ando K
  • 雑誌名: Stem Cells 26 ページ: 3228-3236
• [雑誌論文] Notch ligand Delta-like 1 expression in stromal cells, but not hematopoietic cells, is essential for marginal zone B cell development (2008)
  • 著者名/発表者名: Sheng Y, Yahata T, Negishi N, Abe N, Habu S, Hozumi K, Ando K
  • 雑誌名: Immunol Lett 121 ページ: 33-37
• [雑誌論文] Multicenter prospective trial evaluating the tolerability of imatinib for Japanese patients with chronic myelogenous leukemia in the chronic phase : Does body weight matter? (2008)
  • 著者名/発表者名: Kanda Y, Okamoto S, Tauchi T, Kizaki M, Inokuchi K, Yabe M, Yokoyama K, Ito Y, Kimura Y, Higashihara M, Bessho M, Ando K, Chiba S, Kurokawa M, Oshimi K, Dan K, Ohyashiki K, Ikeda Y
  • 雑誌名: Am J Hematol. 83 ページ: 835-839
• [雑誌論文] Delta-like 4 is indispensable in thymic environment specific for T cell development. (2008)
  • 著者名/発表者名: Hozumi H., et al.
  • 雑誌名: Journal of Experimental Medicine 205 ページ: 2507-2513
  • 査読あり
• [雑誌論文] Quiescent human hematopoietic stem cells in the bone marrow niches organize the hierarchical structure of hematopoiesis. (2008)
  • 著者名/発表者名: Yahata T., et al
  • 雑誌名: stem Cells 26 ページ: 3228-3236
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of Delta-like 1 in the splenic non-hematopoietic cells is essential for marginal zone B cell development. (2008)
  • 著者名/発表者名: Sheng Y., et al.
  • 雑誌名: Immunology letters 121 ページ: 33-37
  • 査読あり
• [雑誌論文] Humanizing bone marrow in immune-deficient mice. (2008)
  • 著者名/発表者名: Ando K., et al.
  • 雑誌名: CURRENT TOPICS IN MICROBIOLOGY AND IMMUNOLOGY 324 ページ: 77-86
• [学会発表] DNA損傷の蓄積はヒト造血幹細胞の自己複製能を制限する (2010)
  • 著者名/発表者名: 八幡崇
  • 学会等名: 日本血液学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県)
  • 年月日: 2010-09-24
• [学会発表] Notch sugbals regulate hematopoietic hemostasis through osteoblastic nithe meintenance (2010)
  • 著者名/発表者名: 六車ゆかり
  • 学会等名: 日本血液学会
  • 発表場所: パシフイコ横浜(神奈川県)
  • 年月日: 2010-09-24
• [学会発表] 骨芽細胞におけるDelta-like ligand1の発現が骨代謝維持に重要である (2010)
  • 著者名/発表者名: 六車ゆかり
  • 学会等名: 日本骨代謝学会
  • 発表場所: 京王プラザホテル(東京都)
  • 年月日: 2010-07-23
• [学会発表] DNA損傷の蓄積がヒト造血幹細胞の再生能力を低下させる (2010)
  • 著者名/発表者名: 八幡崇
  • 学会等名: 日本サイトメトリー学会
  • 発表場所: 東京慈恵医科大学(東京都)
  • 年月日: 2010-06-26
• [学会発表] DNA損傷の蓄積はヒト造血幹細胞の自己複製能を制限する (2010)
  • 著者名/発表者名: 八幡崇, 他
  • 学会等名: 日本血液学会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] 骨芽細胞におけるDelta-like ligand 1の発現が骨代謝維持に重要である (2010)
  • 著者名/発表者名: 六車ゆかり, 他
  • 学会等名: 日本骨代謝学会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] DNA損傷の蓄積がヒト造血幹細胞の再生能力を低下させる (2010)
  • 著者名/発表者名: 八幡崇, 他
  • 学会等名: 日本サイトメトリー学会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] DNA損傷によるヒト造血幹細胞の自己複製能の低下 (2009)
  • 著者名/発表者名: 八幡崇, 他
  • 学会等名: 日本血液学会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] Importance of Notch signals in hematopoietic homeostasis (2009)
  • 著者名/発表者名: 六車ゆかり, 他
  • 学会等名: The 26^<th> Natio Conference on Osteobiology
  • 発表場所: 兵庫県
• [学会発表] ヒト造血幹細胞の造血再生の動態と老化 (2009)
  • 著者名/発表者名: 八幡崇, 他
  • 学会等名: 日本再生医療学会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] ヒト造血幹細胞の造血再生の動態と老化 (2009)
  • 著者名/発表者名: 八幡 崇
  • 学会等名: 第8回日本再生医療学会総会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] 骨髄異形成症候群のin vivoモデルの確立 (2008)
  • 著者名/発表者名: 六車ゆかり, 他
  • 学会等名: 日本血液学会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] 骨髄造血微小環境の恒常性維持におけるJaggedI分子の重要性 (2008)
  • 著者名/発表者名: 八幡崇, 他
  • 学会等名: 日本血液学会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] FACSを用いたヒト造血幹細胞の生体内における性状解析 (2008)
  • 著者名/発表者名: 八幡崇, 他
  • 学会等名: 日本サイトメトリー学会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] FACSを用いたヒト造血幹細胞の生体内における性伏解析 (2008)
  • 著者名/発表者名: 八幡 崇, 他
  • 学会等名: 第18回日本サイトメトリー学会学術集会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] 骨髄造血微小環境の恒常性維持におけるJaggedl分子の重要性 (2008)
  • 著者名/発表者名: 八幡 崇, 他
  • 学会等名: 第70回日本血液学会総会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] 骨髄異形成症候群のin vivoモデルの確立 (2008)
  • 著者名/発表者名: 六車ゆかり, 他
  • 学会等名: 第70回日本血液学会総会
  • 発表場所: 京都
• [図書] iPS細胞による鎌状貧血の治療 (2008)
  • 著者名/発表者名: 八幡 崇
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: 医薬ジャーナル社