関節リウマチの病因としての蛋白のシトルリン化酵素PADI4の役割の解明

• 研究課題/領域番号: 20390280
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 膠原病・アレルギー内科学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 山本 一彦 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (80191394)
• 研究分担者: 岡本 明子 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (40431861) ; 萩野 昇 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (40466769)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2010
• 研究課題ステータス: 完了 (2010年度)
• 配分額: 18,720千円 (直接経費: 14,400千円、間接経費: 4,320千円); 2010年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円); 2009年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円); 2008年度: 7,020千円 (直接経費: 5,400千円、間接経費: 1,620千円)
• キーワード: 免疫学 / ゲノム / 内科 / 遺伝子

研究概要

関節リウマチの疾患関連遺伝子として同定した蛋白のシトルリン化酵素PADI4と、最も特異度の高い自己抗体である抗シトルリン化蛋白抗体を結びつけるメカニズムの検討の為、PADI4ノックアウトマウスを中心とした解析を進めた。C57BL/6バックグランドのノックアウトマウスで、関節炎の軽減化が見られ、関節炎と蛋白のシトルリン化、そしてシトルリン化蛋白に対する自己抗体の関係を検討しつつある。

研究成果

• [雑誌論文] Identification of nine novel loci associated with white blood cell subtypes in a Japanese population. (2011)
  • 著者名/発表者名: Yukinori Okada, Tomomitsu Hirota, Yoichiro Kamatani, Atsushi Takahashi, Koichi Matsuda, Tatsuhiko Tsunoda, Toshihiro Tanaka, Michiaki Kubo, Yusuke Nakamura, Mayumi Tamari, Kazuhiko Yamamoto, Naoyuki Kamatani.
  • 雑誌名: PLos Genetics. in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] PADI4 polymorphism predisposes male smokers to rheumatoid arthritis. (2011)
  • 著者名/発表者名: Kochi Y, Thabet MM, Suzuki A, Okada Y, Daha NA, Toes REM, Huizinga TWJ, Myouzen K, Kubo M, Yamada R, Nakamura Y, Yamamoto K.
  • 雑誌名: Ann Rheum Dis 70 ページ: 512-515
  • 査読あり
• [雑誌論文] PAD14 polymorphism predisposes male smokers to rheumatoid arthrilis. (2011)
  • 著者名/発表者名: Kochi Y, Thabet MM, Suzuki A, Okada Y, Daha NA, Toes REM, Huizinga TWJ, Myouzen K, Kubo M, Yamada R, Nakamura Y, Yamamoto K
  • 雑誌名: Ann Rheum Dis 巻: 70 ページ: 512-515
  • 査読あり
• [雑誌論文] The family of IL-10 secreting CD4+T cells. (2010)
  • 著者名/発表者名: Fujio K, Okamura T, Yamamoto K.
  • 雑誌名: Advances in Immunology. 105 ページ: 99-130
• [雑誌論文] The association of a nonsynonymous single-nucleotide polymorphism in TNFAIP3 with systemic lupus erythematosus and rheumatoid arthritis in the Japanese population. (2010)
  • 著者名/発表者名: Shimane K, Kochi Y, Horita T, Ikari K, Amano H, Hirakata M, Okamoto A, Yamada R, Myouzen K, Suzuki A, Kubo M, Atsumi T, Koike T, Takasaki Y, Momohara S, Yamanaka H, Nakamura Y, Yamamoto K.
  • 雑誌名: Arthritis Rheum. 62 ページ: 574-579
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ethnogenetic heterogeneity of rheumatoid arthritis-implications for pathogenesis. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kochi Y, Suzuki A, Yamada R, Yamamoto K.
  • 雑誌名: Nat Rev Rheumatol. 6 ページ: 290-295
  • 査読あり
• [雑誌論文] A regulatory variant in CCR6 is associated with rheumatoid arthritis susceptibility. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kochi Y, Okada Y, Suzuki A, Ikari K, Terao C, Takahashi A, Yamazaki K, Hosono N, Myouzen K, Tsunoda T, Kamatani N, Furuichi T, Ikegawa S, Ohmura K, Mimori T, Matsuda F, Iwamoto T, Momohara S, Yamanaka H, Yamada R, Kubo M, Nakamura Y, Yamamoto K.
  • 雑誌名: Nat Genet. 42 ページ: 515-519
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulatory polymorphisms in EGR2 are associated with susceptibility to systemic lupus erythematosus. (2010)
  • 著者名/発表者名: Myouzen K, Kochi Y, Shimane K, Fujio K, Okamura T, Okada Y, Suzuki A, Atsumi T, Ito S, Takada K, Mimori A, Ikegawa S, Yamada R, Nakamura Y, Yamamoto K.
  • 雑誌名: Hum Mol Genet. 19 ページ: 2313-2320
  • 査読あり
• [雑誌論文] HLA-DRB1*0901 lowers anti-cyclic citrullinated peptide antibody levels in Japanese patients with rheumatoid arthritis. (2010)
  • 著者名/発表者名: Okada Y, Suzuki A, Yamada R, Kochi Y, Shimane K, Myouzen K, Kubo M, Nakamura Y, Yamamoto K.
  • 雑誌名: Ann Rheum Dis. 69 ページ: 1569-1570
  • 査読あり
• [雑誌論文] Common variations in PSMD3-CSF3 and PLCB4 are associated with neutrophil count. (2010)
  • 著者名/発表者名: Okada Y, Kamatani Y, Takahashi A, Matsuda K, Hosono N, Ohmiya H, Daigo Y, Yamamoto K, Kubo M, Nakamura Y, Kamatani N.
  • 雑誌名: Hum Mol Genet. 19 ページ: 2079-2085
  • 査読あり
• [雑誌論文] The family of IL-10 secreting CD4+ T cells. (2010)
  • 著者名/発表者名: Fujio K, Okamura T, Yamamoto K
  • 雑誌名: Advances in Immunology. 巻: 105 ページ: 99-130
  • 査読あり
• [雑誌論文] A regulatory variant in CCR6 is associated with rheumatoid arthritis susceptibility. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kochi Y, Okada Y, Suzuki A, Ikari K, Taco C, Takahashi A, Yamazeld K, Hosono N, Myouzen K, Tsunoda T, Kama tani N, Funrichi T, Ikegawa S, Ohmura K, Munori T, Matsuda F, Iwamoto T, Momohara S, Yamanaka H, Yamada R, Kubo M, Nakamum Y, Yamamoto K
  • 雑誌名: Nat Genet 巻: 42 ページ: 515-519
  • 査読あり
• [雑誌論文] Contribution of a haplotype in the HLA region to anti-cyclic citrullinated peptide antibody positivity in rheumatoid arthritis, independently of HLA-DRB1. (2009)
  • 著者名/発表者名: Okada Y, Yamada R, Suzuki A, Kochi Y, Shimane K, Myouzen K, Kubo M, Nakamura Y, Yamamoto K.
  • 雑誌名: Arthritis Rheum. 60 ページ: 3582-3590
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetics of rheumatoid arthritis: underlying evidence of ethnic differences. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kochi Y, Suzuki A, Yamada R, Yamamoto K.
  • 雑誌名: J Autoimmun. 32 ページ: 158-162
  • 査読あり
• [雑誌論文] FCRL3, an autoimmune susceptibility gene, has inhibitory potential on B-cell receptor-mediated signaling. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kochi Y, Myouzen K, Yamada R, Suzuki A, Kurosaki T, Nakamura Y, Yamamoto K.
  • 雑誌名: J Immunol. 183 ページ: 5502-5510
  • 査読あり
• [雑誌論文] A single nucleotide polymorphism in the IRF5 promoter region is associated with susceptibility to rheumatoid arthritis in the Japanese population. (2009)
  • 著者名/発表者名: Shimane K, Kochi Y, Yamada R, Okada Y, Suzuki A, Miyatake A, Kubo M, Nakamura Y, Yamamoto K.
  • 雑誌名: Ann Rheum Dis. 68 ページ: 377-383
  • 査読あり
• [雑誌論文] CD4+CD25-LAG3+ regulatory T cells controlled by the transcription factor Egr-2. (2009)
  • 著者名/発表者名: Okamura T, Fujio K, Shibuya M, Sumitomo S, Shoda H, Sakaguchi S, Yamamoto K.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA. 106 ページ: 13974-13979
  • 査読あり
• [雑誌論文] SLC22A4 polymorphism and rheumatoid arthritis susceptibility : a replication study in a Japanese population and a metaanalysis. (2008)
  • 著者名/発表者名: Okada Y, Mori M, Yamada R, Suzuki A, Kobayashi K, Kubo M, Nakamura Y, Yamamoto K.
  • 雑誌名: J Rheumatol. 35 ページ: 1723-1728
  • 査読あり
• [雑誌論文] Splenic phagocytes promote responses to nucleosomes in (NZB x NZW) F1 mice. (2008)
  • 著者名/発表者名: Okamoto A, Fujio K, van Rooijen N, Tsuno NH, Takahashi K, Tsurui H, Hirose S, Elkon KB, Yamamoto K.
  • 雑誌名: J Immunol. 181 ページ: 5264-5271
  • 査読あり
• [雑誌論文] Functional SNPs in CD244 gene increase the risk of rheumatoid arthritis in a Japanese population. (2008)
  • 著者名/発表者名: Suzuki A, Yamada R, Kochi Y, Sawada T, Okada Y, Matsuda K, Kamatani Y, Mori M, Shimane K, Takahashi A, Tsunoda T, Miyatake A, Kubo M, Kamatani N, Nakamura Y, Yamamoto K.
  • 雑誌名: Nat Genet. 40 ページ: 1224-1229
  • 査読あり
• [雑誌論文] Functional SNPs in CD244 gene increase the risk of rheumatoid arthritis in a Japanese population. (2008)
  • 著者名/発表者名: Suzuki A, Yamada R, Kochi Y, Sawada T, Okada Y, Matsuda K, Kamatani Y, Mori M, Shimane K, Takahashi A, Tsunoda T, Miyatake A, Kubo M, Kamatani N, Nakamura Y, Yamamoto K
  • 雑誌名: Nat Genet. 40 ページ: 1224-9