ゴーシェ病モデルマウスを用いたケミカルシャペロン療法の開発に関する研究

• 研究課題/領域番号: 20390297
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 小児科学
• 研究機関: 鳥取大学
• 研究代表者: 大野 耕策 鳥取大学, 医学部, 教授 (70112109)
• 連携研究者: 杉浦 千登勢 鳥取大学, 医学部・附属病院, 講師 (90325027) ; 井上 岳彦 鳥取大学, 医学部・附属病院, 助教 (80346361)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2010
• 研究課題ステータス: 完了 (2010年度)
• 配分額: 18,720千円 (直接経費: 14,400千円、間接経費: 4,320千円); 2010年度: 5,720千円 (直接経費: 4,400千円、間接経費: 1,320千円); 2009年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2008年度: 7,930千円 (直接経費: 6,100千円、間接経費: 1,830千円)
• キーワード: ゴーシェ病 / シャペロン / 経口治療薬 / モデルマウス / リソゾーム

研究概要

Gaucher病の中枢神経症状に有効な治療法はない。Gaucher病の原因酵素GBAのF213I変異は低分子化合物N-octyl-β-alienamine(NOV)によって活性化されることを見出し、中枢神経症状の治療のためのケミカルシャロン療法の樹立を目指している。F213I変異を持つマウスの作成し、中枢神経系の治療実験を行うことを目指したが、F213I蛋白質を発現するマウスを得ることが出来なかった。正常マウスへのNOVの経口投与実験を行い、NOVは安全で、脳を含む臓器のGBA活性を上昇させることを確認した。

研究成果

• [雑誌論文] Chemical chaperone therapy : chaperone effect on mutant enzyme and cellular pathophysiology in β-galactosidase deficiency. (2011)
  • 著者名/発表者名: Higaki K, Li L, Udin Bahrudin, Okuzawa S, Takamura A, Yamamoto K, Adachi K, Rubigilda C. Paraguison, Takai T, Ikehata H, Tominaga L, Hisatome I, Iida M, Ogawa S, Matsuda J, Ninomiya H, Sakakibara Y, Ohno K, Suzuki Y, Nanba E.
  • 雑誌名: Human Mutation. in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] The effect of N-octyl-β-valienamine on β-glucosidase activity in tissues of normal mice. (2010)
  • 著者名/発表者名: Luan Z, Ninomiya H, Ohno K, Ogawa S, Kubo T, Iida M, Suzuki Y.
  • 雑誌名: Brain Dev 32(10) ページ: 805-809
  • NAID: 10029559648
  • 査読あり
• [雑誌論文] A fluorescent SP2-iminosugar with pharmacological chaperone activity for Gaucher disease : Cellular uptake and intracellular distribution studies. (2010)
  • 著者名/発表者名: Luan Z, Higaki K, Aguilar-Moncayo M, Li L, Ninomiya H, Nanba E, Ohno K, Garcia-Moreno M, Mellet CO, Fernandez JMG, Suzuki Y.
  • 雑誌名: ChemBioChem 11(17) ページ: 2453-2464
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chemical chaperone therapy : Luciferase assay for screening of b-galactosidase mutations. (2010)
  • 著者名/発表者名: Li L, Higaki K, Ninomiya H, Luan Z, Iida M, Ogawa S, Suzuki Y, Nanba E, Ohno K.
  • 雑誌名: Mol Genet Metab 101(4) ページ: 364-369
  • 査読あり
• [雑誌論文] The pharmacological chaperone effect of N-octyl-beta-valienamine on human mutant acid beta-glucosidases. (2010)
  • 著者名/発表者名: Luan Z, Li L, Ninomiya H, Ohno K, Ogawa S, Kubo T, Iida M, Suzuki Y.
  • 雑誌名: Blood Cells Mot Dis. 44(1) ページ: 48-54
  • 査読あり
• [雑誌論文] ライソゾーム病の治療シャペロン療法 (2010)
  • 著者名/発表者名: 大野耕策
  • 雑誌名: 血液フロンティア 20(4) ページ: 69-77
• [雑誌論文] The effect of N-octyl-β-valienamine on β-glucosidase activity in tissues of normal mice (2010)
  • 著者名/発表者名: Luau Z
  • 雑誌名: Brain Dev 巻: 32 ページ: 805-809
  • 査読あり
• [雑誌論文] A fluorescent SP2-iminosugar with pharmacological chaperone activity for Gaucher disease : Cellular uptake and intracellular distribution studies (2010)
  • 著者名/発表者名: Luan Z
  • 雑誌名: ChemBioChem 巻: 11 ページ: 2453-2464
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chemical chaperone therapy : Luciferase assay for screening of b-galactosidase mutations (2010)
  • 著者名/発表者名: Li L
  • 雑誌名: Mol Genet Metab 巻: 101 ページ: 364-369
  • 査読あり
• [雑誌論文] The pharmacological chaperone effect of N-octyl-beta-valienamine on human mutant acid beta-glucosidases (2010)
  • 著者名/発表者名: Luan Z
  • 雑誌名: Blood Cells Mol Dis 巻: 44 ページ: 48-54
  • 査読あり
• [雑誌論文] The pharmacological chaperone effect of N-octyl-beta-vallienamine on human mutant acid beta-glucosidases (2010)
  • 著者名/発表者名: Luan Z
  • 雑誌名: Blood Cells Mol Dis 44 ページ: 48-54
  • 査読あり
• [雑誌論文] ライソゾーム病の治療 シャペロン療法 (2010)
  • 著者名/発表者名: 大野耕策
  • 雑誌名: 血液フロンティア 20 ページ: 69-77
• [雑誌論文] Chaperone activity of bicyclic nojirimycin analogues for Gaucher mutations in comparison with N-(n-nonyl)deoxynojirimycin. (2009)
  • 著者名/発表者名: Luan Z, Higaki K, Aguilar-Moncayo M, Ninomiya H, Ohno K, Garcia-Moreno MI, Ortiz Mellet C, Garcia Fernandez JM, Suzuki Y.
  • 雑誌名: Chembiochem. 10(17) ページ: 2780-2792
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chaperone activity of bicyclic nojirimycin analogues for Gaucher mutations in comparison with N-(n-nonyl)deoxynojirimycin (2009)
  • 著者名/発表者名: Luan Z
  • 雑誌名: Chembiochem 10 ページ: 2780-2792
  • 査読あり
• [雑誌論文] Brainstem neuropathology in a mouse model of Niemann-Pick disease type C. (2008)
  • 著者名/発表者名: Luan Z, Saito Y, Miyata H, Ohama E, Ninomiya H, Ohno K.
  • 雑誌名: J Neurol Sci. 268(1-2) ページ: 108-116
  • 査読あり
• [雑誌論文] Enhanced autophagy and mitochondrial aberrations in murine G(M1)-gangliosidosis. (2008)
  • 著者名/発表者名: Takamura A, Higaki K, Kajimaki K, Otsuka S, Ninomiya H, Matsuda J, Ohno K, Suzuki Y, Nanba E.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 367(3) ページ: 616-622
  • 査読あり
• [雑誌論文] Brainstem neuropathology in a mouse model of Niemann-Pick disease type C. (2008)
  • 著者名/発表者名: Luan Z, Saito Y, Miyata H, Ohama E, Ninomiya H, Ohno K.
  • 雑誌名: J Neurol Sci 268 ページ: 108-116
  • 査読あり
• [雑誌論文] Enhanced autophagy and mitochondrial aberrations in murine G(M1)-gangliosidosis. (2008)
  • 著者名/発表者名: Takamura A, Bigaki K, Kajimaki K, Otsuka S, Ninomiya H, Natsuda J, Ohno K, Suzuki Y, Nanba E.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 367 ページ: 616-622
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chemical chaperone therapy : chaperone effect on mutant enzyme and cellular pathophysiology in β -galactosidase deficiency
  • 著者名/発表者名: Higaki K
  • 雑誌名: Human Mutation 巻: (in press)
  • 査読あり
• [学会発表] 遺伝性小児神経疾患の治療について (2011)
  • 著者名/発表者名: 大野耕策
  • 学会等名: 第1回由布院・児湯小児神経学研究会
  • 発表場所: 大分
  • 年月日: 2011-03-18
• [学会発表] ライソゾーム病の新しい低分子治療薬の開発 (2010)
  • 著者名/発表者名: 大野耕策
  • 学会等名: 第15回日本ライソゾーム病研究会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2010-12-11
• [学会発表] 医師とともに治療する薬剤業務-遺伝性ライソゾーム病に対する新しい治療と薬剤部との連携- (2010)
  • 著者名/発表者名: 大野耕策
  • 学会等名: 第49回日本薬学会・日本薬剤師会・日本病院薬剤師会中国四国支部学術大会
  • 発表場所: 米子
  • 年月日: 2010-11-06
• [学会発表] 神経変性疾患と先天代謝異常症 (2010)
  • 著者名/発表者名: 大野耕策
  • 学会等名: 第52回日本先天代謝異常学会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2010-10-23
• [学会発表] Molecular pathology : Gaucherdisease (2010)
  • 著者名/発表者名: 大野耕策
  • 学会等名: シャペロン療法国際シンポジウム
  • 発表場所: 米子
  • 年月日: 2010-07-29
• [学会発表] Chemical chaperone for Gaucher disease (2010)
  • 著者名/発表者名: 大野耕策
  • 学会等名: 第1回アジア先天代謝異常学会議(The 1st ACIMD)
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2010-03-09
• [学会発表] リソゾーム病の新しい治療を中心に (2009)
  • 著者名/発表者名: 大野耕策
  • 学会等名: 第4回成育代謝異常症研究会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2009-12-04
• [学会発表] ゴーシェ病へのケミカルシャペロン療法 (2009)
  • 著者名/発表者名: 大野耕策
  • 学会等名: 第1回カプアセミナー
  • 発表場所: 千葉
  • 年月日: 2009-08-22
• [学会発表] 遺伝性神経疾患の神経変性機構の解明と治療法の開発 (2009)
  • 著者名/発表者名: 大野耕策
  • 学会等名: 第51回日本小児神経学会総会 会長講演
  • 発表場所: 米子
  • 年月日: 2009-05-28
• [産業財産権] Carba-sugar amine derivativeand glycolipid metabolic disorder treating agent containing the same as active agent (2010)
  • 発明者名: Ogawa S, SuzukiY, Nanba E, MatsudaJm Ohno K
  • 権利者名: 生化学工業
  • 取得年月日: 2010-05-25
  • 外国
• [産業財産権] Compuestos potenciadores de la actividad de glicosidasas mutantes (2009)
  • 発明者名: Jose Manuel Garcia Fernandez, Carmen Ortiz Mellet, Yoshiyuki Suzuki, Kousaku Ohno
  • 権利者名: 鳥取大学、国際医療福祉大学、スペイン・セビリア大学
  • 取得年月日: 2009-11-05
  • 外国