アルコール及び脂肪摂取による骨・骨髄機能連関障害の解明と防止法の開発

• 研究課題/領域番号: 20390406
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 整形外科学
• 研究機関: 産業医科大学
• 研究代表者: 中村 利孝 産業医科大学, 医学部, 教授 (50082235)
• 連携研究者: 酒井 昭典 産業医科大学, 医学部, 准教授 (90248576)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2011
• 研究課題ステータス: 完了 (2011年度)
• 配分額: 18,330千円 (直接経費: 14,100千円、間接経費: 4,230千円); 2011年度: 2,990千円 (直接経費: 2,300千円、間接経費: 690千円); 2010年度: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2009年度: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2008年度: 5,720千円 (直接経費: 4,400千円、間接経費: 1,320千円)
• キーワード: アルコール / 脂肪 / 骨芽細胞 / 骨髄細胞 / シグナル伝達 / p21 / アセトアルデヒド脱水素酵素 / アルデヒド脱水素酵素 / 皮質骨 / 海綿骨 / 骨粗鬆症 / 骨形成 / 骨形態計測 / pQCT / wnt / 細胞周期 / 卵巣摘出 / エストロゲ / p53 / オステオカルシン / 海綿骨量 / 骨形成率 / オステオカルシ / 細胞周期停止

研究概要

ApoE遺伝子欠損マウスに高脂肪食を摂取させた結果、脛骨ニ次海綿骨における骨形成率は低下し、海綿骨量は減少する。このマウスの血清過酸化脂質濃度と血清LDL濃度は高く、これらの値と骨芽細胞におけるp53遺伝子発現は有意な正の相関を示した。骨芽細胞のアポトーシスが生じ、骨芽細胞の分化・増殖に障害が生じることによって、骨形成が低下するメカニズムが考えられた。また、アルデヒド脱水素酵素遺伝子欠損マウスにアルコールを摂取させた結果、骨髄細胞におけるp21遺伝子の発現が亢進し、骨芽細胞の細胞周期が停止し、骨石灰化が障害され骨形成が低下することが明らかとなった。過剰なアルコール及び脂肪摂取により誘導された骨芽細胞の細胞周期停止やアポトーシスが骨芽細胞機能を障害するメカニズムを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Dose-response study of denosumab on bone mineral density and boneturnover markers in Japanese postmenopausal women with osteoporosis (2012)
  • 著者名/発表者名: Nakamura T
  • 雑誌名: Osteoporos Int 巻: 23 ページ: 1131-1140
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reduced bone formation in alcohol-induced osteopenia is associated with elevated p21 expression in bone marrow cells in aldehyde dehydrogenase 2-disrupted mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Shimizu Y, Sakai A, Nakamura T
  • 雑誌名: Osteoporos Int 巻: 23 ページ: 1131-1140
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dose-response study of denosumab on bone mineral density and bone turnover markers in Japanese postmenopausal women with osteoporosis (2012)
  • 著者名/発表者名: Nakamura T, et al
  • 雑誌名: Osteoporosis International 巻: 23 ページ: 1131-1140
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reduced bone formation in alcohol-induced osteopenia is associated with elevated p21 expression in bone marrow cells in aldehyde dehydrogenase 2-disrupted mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Shimizu Y, Nakamura T, et al
  • 雑誌名: Bone 巻: 48 ページ: 1075-1086
  • 査読あり
• [雑誌論文] Deficiency of vitamin A delays bone healing process in association with reduced BMP2 expression after drill-hole injury in mice (2010)
  • 著者名/発表者名: Tanaka K, Sakai A, Nakamura T
  • 雑誌名: Bone 巻: 47 ページ: 1006-1012
  • 査読あり
• [雑誌論文] 生活習慣病を合併した骨粗鬆症に対するSERMの骨折抑制効果 (2010)
  • 著者名/発表者名: 酒井昭典、中村利孝
  • 雑誌名: Clinical Calcium 巻: 20 ページ: 16-23
• [雑誌論文] Shorter unipedal standing time and lower bone mineral density in women with distal radius fractures (2010)
  • 著者名/発表者名: Sakai A, Nakamura T
  • 雑誌名: Osteoporos Int 巻: 21 ページ: 733-739
  • 査読あり
• [雑誌論文] Deficiency of vitamin A delays bone healing process in association with reduced BMP2 expression after drill-hole injury in mice. (2010)
  • 著者名/発表者名: Tanaka K, Sakai A, Nakamura T, et al.
  • 雑誌名: Bone 47 ページ: 1006-1012
  • 査読あり
• [雑誌論文] 生活習慣病を合併した骨粗鬆症に対するSERMの骨折抑制効果 (2010)
  • 著者名/発表者名: 酒井昭典、中村利孝
  • 雑誌名: Clinical Calcium 20 ページ: 16-23
• [雑誌論文] Shorter unipedal standing time and lower bone mineral density in women with distal radius fractures. (2010)
  • 著者名/発表者名: Sakai A, Nakamura T, et al.
  • 雑誌名: Osteoporos Int 21 ページ: 733-739
  • 査読あり
• [雑誌論文] Shorter unipedal standing time and lower bone mineral density in women with distal radius fractures. (2010)
  • 著者名/発表者名: Sakai A, Nakamura T, et al.
  • 雑誌名: Osteoporos Int 巻: 21 ページ: 733-739
  • 査読あり
• [雑誌論文] Elcatonin injections suppress systemic bone resorption without affecting cortical bone regeneration after drill-hole injuries in mice (2009)
  • 著者名/発表者名: Katae Y, Sakai A, Nakamura T
  • 雑誌名: J Orthop Res 巻: 27 ページ: 1652-1658
  • 査読あり
• [雑誌論文] The anabolic action of intermittent PTH in combination with cathepsin K inhibitor or alendronate differs depending on the remodeling status in bone in ovariectomized mice (2009)
  • 著者名/発表者名: Yamane H, Sakai A, Nakamura T
  • 雑誌名: Bone 巻: 44 号: 6 ページ: 1055-1062
  • DOI: 10.1016/j.bone.2008.05.010
  • 査読あり
• [雑誌論文] Elcatonin injections suppress systemic bone resorption without affecting cortical bone regeneration after drill-hole injuries in mice. (2009)
  • 著者名/発表者名: Katae Y, Sakai A, Nakamura T, et al.
  • 雑誌名: J Orthop Res 27 ページ: 1652-1658
  • 査読あり
• [雑誌論文] The anabolic action of intermittent PTH in combination with cathepsin K inhibitor or alendronate differs depending on the remodeling status in bone in ovariectomized mice. (2009)
  • 著者名/発表者名: Yamane H, Sakai A, Nakamura T, et al.
  • 雑誌名: Bone 44 ページ: 1055-1062
  • 査読あり
• [雑誌論文] The anabolic action of intermittent PTH in combination with cathepsin K inhibitor or alendronate differs depending on the remodeling status in bone in ovariectomized mice. (2009)
  • 著者名/発表者名: Yamane H, Sakai A, Mori T, Tanaka S, Moridera K, Nakamura T
  • 雑誌名: Bone 44 ページ: 1055-1062
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulatory mechanism of the arginine vasopressin-enhanced green fluorescent protein fusion gene expression in acute and chronic stress. (2009)
  • 著者名/発表者名: Suzuki H, Kawasaki M, Ohnishi H, Nakamura T, Ueta Y
  • 雑誌名: Peptides 30 ページ: 1763-1770
  • 査読あり
• [雑誌論文] 骨粗鬆症の予防・治療における薬物療法の位置づけ (2009)
  • 著者名/発表者名: 中村利孝
  • 雑誌名: 日本臨床 67 ページ: 903-908
• [雑誌論文] Genetic disruption of all nitric oxide synthase isoforms enhances BMD and bone turnover in mice in vivo : Involvement of the rennin-angiotensin system. (2008)
  • 著者名/発表者名: Sabanai K, Tsutsui M, Sakai A, Hirasawa H, Tanaka S, Nakamura E, Nakamura T, et al.
  • 雑誌名: J Bone Miner Res 23 ページ: 633-643
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association of bone mineral density with deformity of the distal radius in low-energy Colies' fractures in Japanese women above 50 years of age. (2008)
  • 著者名/発表者名: Sakai A, Oshige T, Zenke Y, Suzuki M, Yamanaka Y, Nakamura T, et al.
  • 雑誌名: J Hand Surg-AM 33 ページ: 820-826
  • 査読あり
• [雑誌論文] 骨粗鬆症を伴った橈骨遠位端骨折に対する掌側ロッキング・プレートを用いた治療 (2008)
  • 著者名/発表者名: 大茂壽久, 酒井昭典, 鈴木聖裕, 中村利孝, ほか
  • 雑誌名: 整形・災害外科 51 ページ: 1379-1384
• [学会発表] Disruption of aldehyde dehydrogenase 2 gene resulted in altered cortical bone structure and increased corticalBMD without affecting bone length and trabecular BMD in femurs of mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Tsuchiya T, Sakai A, Nakamura T
  • 学会等名: 33rd Annual Meeting of American Society for Bone and Mineral Research
  • 発表場所: San Diego, California, USA(San Diego Convention Center)
  • 年月日: 2011-09-17
• [学会発表] Alcohol consumption delays bone healing in association with reduced osteocalcin expression after drill hole injury (2011)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi Y, Sakai A, Nakamura T
  • 学会等名: 33rd Annual Meeting of American Society for Bone and Mineral Research
  • 発表場所: San Diego, California, USA(San Diego Convention Center)
  • 年月日: 2011-09-17
• [学会発表] Disruption of aldehyde dehydrogenase 2 gene resulted in altered cortical bone structure and increased cortical BMD without affecting bone length and trabecular BMD in femurs of mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Tsuchiya T, Sakai A, Nakamura T, et al
  • 学会等名: 33rd Annual Meeting of American Society for Bone and Mineral Research
  • 発表場所: San Diego, California, USA (San Diego Convention Center)
  • 年月日: 2011-09-17
• [学会発表] 慢性的なアルコール摂取は骨・骨髄損傷後の皮質骨形成を遅延させる (2011)
  • 著者名/発表者名: 竹内慶法、酒井昭典、中村利孝
  • 学会等名: 第29回日本骨代謝学会学術集会
  • 発表場所: 大阪(大阪国際会議場)
  • 年月日: 2011-07-28
• [学会発表] アルコール負荷後のAldh2ノックアウトマウスでは、骨髄細胞がG2期で停止し、骨芽細胞の石灰化形成が抑制され骨形成が低下する (2010)
  • 著者名/発表者名: 清水勇樹、酒井昭典、中村利孝
  • 学会等名: 第25回日本整形外科学会基礎学術集会
  • 発表場所: 京都(国立京都国際会館)
  • 年月日: 2010-10-14
• [学会発表] アルコール負荷後のAldh2ノックアウトマウスでは骨髄細胞がG2期で停止し骨形成が低下する (2010)
  • 著者名/発表者名: 清水勇樹、酒井昭典、中村利孝
  • 学会等名: 第28回日本骨代謝学会学術集会
  • 発表場所: 東京(京王プラザホテル)
  • 年月日: 2010-07-21
• [学会発表] 非荷重環境下における下腿骨骨髄内の血管新生因子の発現 (2009)
  • 著者名/発表者名: 森寺邦晃、内田宗志、酒井昭典、清水勇樹、宇都宮啓、中村利孝
  • 学会等名: 第27回産業医科大学学会総会
  • 発表場所: 北九州市(産業医科大学ラマツィーニホール)
  • 年月日: 2009-10-06
• [学会発表] Skeletal loading enhances osteoblast differentiation and inhibits adipogenic differentiation in bone marrow cells (2008)
  • 著者名/発表者名: Sakai A, Menuki K, Nakamura T
  • 学会等名: International Symposium on Biophysical Stimulation on Bone and Fracture Healing
  • 発表場所: Kyoto International Conference Center
  • 年月日: 2008-11-26
• [学会発表] Skeletal loading enhances osteoblast differentiation and inhibits adipogenic differentiation in bone marrow cells. (2008)
  • 著者名/発表者名: Sakai A, Menuki K, Nakamura T.
  • 学会等名: International Symposium on Biophysical Stimulation on Bone and Fracture Healing.
  • 発表場所: Kyoto (Kyoto International Conference Center).
  • 年月日: 2008-11-26
• [学会発表] Osteopenia by high alcohol consumption in the absence of ALDH2 attributes to the disturbance of the differentiation in osteoblasts (2008)
  • 著者名/発表者名: Shimizu Y, Sakai A, Nakamura T
  • 学会等名: 30th Annual Meeting of American Society for Bone and Mineral Research
  • 発表場所: Montreal, Quebec, Canada(Palais des congres de Montreal)
  • 年月日: 2008-09-15
• [学会発表] Osteopenia by high alcohol consumption in the absence of ALDH2 attributes to the disturbance of the differentiation in osteoblasts. (2008)
  • 著者名/発表者名: Shimizu Y, Sakai A, Nakamura T, et al.
  • 学会等名: 30th Annual Meeting of American Society for Bone and Mineral Research.
  • 発表場所: Montreal, Quebec, Canada (Palais des congres de Montreal).
  • 年月日: 2008-09-15
• [学会発表] High-fat diet facilitated decreases in BMD of ovariectomized mice and suppressed the anabolic effects of PTH on bone (2008)
  • 著者名/発表者名: Tanaka S, Sakai A, Nakamura T
  • 学会等名: 30th Annual Meeting of American Society for Bone and Mineral Research
  • 発表場所: Montreal, Quebec, Canada(Palais des congres de Montreal)
  • 年月日: 2008-09-13
• [学会発表] High-fat diet facilitated decreases in BMD of ovariectomized mice and suppressed the anabolic effects of PTH on bone. (2008)
  • 著者名/発表者名: Tanaka S, Sakai A, Nakamura T, et al.
  • 学会等名: 30th Annual Meeting of American Society for Bone and Mineral Research.
  • 発表場所: Montreal, Quebec, Canada (Palais des congres de Montreal).
  • 年月日: 2008-09-13
• [学会発表] ALDH2欠損下でのアルコール負荷による骨形成の低下は骨芽細胞成熟障害に起因する (2008)
  • 著者名/発表者名: 清水勇樹, 目貫邦隆, 森俊陽, 酒井昭典, 中村利孝, ほか
  • 学会等名: 第26回日本骨形態計測学会
  • 発表場所: 東京都(シェンバッハ・サボー)
  • 年月日: 2008-07-26