不死化関連遺伝子群によるOncogenic Ras制御と前立腺癌化抑制機構の解明

• 研究課題/領域番号: 20390426
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 泌尿器科学
• 研究機関: 岡山大学
• 研究代表者: 公文 裕巳 岡山大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 教授 (30144760)
• 研究分担者: 許 南浩 岡山大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 教授 (70142023) ; 阪口 政清 岡山大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 准教授 (70379840) ; 那須 保友 岡山大学, 病院, 教授 (20237572) ; 筒井 研 岡山大学, 自然生命科学研究センター, 教授 (70108158)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2010
• 研究課題ステータス: 完了 (2010年度)
• 配分額: 17,550千円 (直接経費: 13,500千円、間接経費: 4,050千円); 2010年度: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円); 2009年度: 6,630千円 (直接経費: 5,100千円、間接経費: 1,530千円); 2008年度: 7,540千円 (直接経費: 5,800千円、間接経費: 1,740千円)
• キーワード: 不死化関連遺伝子 / Ras / Ras-GTP / Akt / BiP / GRP78 / 前立腺分化 / Bip/GRP78 / 前立腺 / 癌化

研究概要

岡山大学で同定した新規の不死化関連遺伝子群について、前立腺正常上皮細胞および前立腺癌細胞における発現動態が、細胞内でのRasシグナリングの抑制および細胞増殖抑制にどのような分子機構により関わるのかを系統的に解析した。特に、不死化関連遺伝子の一つであるREIC/Dkk-3の発現が、活性化Rasタンパク質を抑制することによりAktタンパク質の非活性化に関与することを明らかにした。また、REIC発現による細胞死の分子シグナル伝達を、分子シャペロンタンパク質であるBiP/GRP78タンパク質が負に制御することを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Intraperitoneal administration of an adenovirus vector carrying REIC/Dkk-3 suppresses peritoneal dissemination of scirrhous gastric carcinoma. (2011)
  • 著者名/発表者名: Than SS, et al.
  • 雑誌名: Oncol Rep. 巻: (Epub ahead of print)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression pattern of REIC/Dkk-3 in various cell types and the implications of the soluble form in prostatic acinar development. (2010)
  • 著者名/発表者名: Zhang K, Watanabe M, Kashiwakura Y, Li SA, Edamura K, Huang P, Yamaguchi K, Nasu Y, Kobayashi Y, Sakaguchi M, Ochiai K, Yamada H, Takei K, Ueki H, Huh NH, Li M, Kaku H, Na Y, Kumon H.
  • 雑誌名: Int J Oncol. 37(6) ページ: 1495-501
  • 査読あり
• [雑誌論文] Down-regulation of BiP/GRP78 sensitizes resistant prostate cancer cells to gene-therapeutic overexpression of REIC/Dkk-3. (2010)
  • 著者名/発表者名: Tanimoto R, Sakaguchi M, Abarzua F, Kataoka K, Kurose K, Murata H, Nasu Y, Kumon H, Huh NH.
  • 雑誌名: Int J Cancer. 126(7) ページ: 1562-1569
  • NAID: 120004724432
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression pattern of REIC/Dkk-3 in various cell types and the implications of the soluble form in prostatic acinar development. (2010)
  • 著者名/発表者名: Zhang K, et al.
  • 雑誌名: Int J Oncol. 巻: 37 ページ: 1495-1501
  • 査読あり
• [雑誌論文] Down-regulation of BiP/GRP78 sensitizes resistant prostate cancer cells to gene-therapeutic overexpression of REIC/Dkk-3. (2010)
  • 著者名/発表者名: Tanimoto R, et al.
  • 雑誌名: Int J Cancer. 巻: 126 ページ: 1562-1569
  • 査読あり
• [雑誌論文] REIC/Dkk-3 stable transfection reduces the malignant phenotype of mouse prostate cancer RM9 cells. (2009)
  • 著者名/発表者名: Chen J, Watanabe M, Huang P, Sakaguchi M, Ochiai K, Nasu Y, Ouchida M, Huh NH, Shimizu K, Kashiwakura Y, Kaku H, Kumon H.
  • 雑誌名: Int J Mol Med. 24(6) ページ: 789-794
  • 査読あり
• [雑誌論文] Overexpression of REIC/Dkk-3 in normal fibroblasts suppresses tumor growth via induction of interleukin-7. (2009)
  • 著者名/発表者名: Sakaguchi M, Kataoka K, Abarzua F, Tanimoto R, Watanabe M, Murata H, Than SS, Kurose K, Kashiwakura Y, Ochiai K, Nasu Y, Kumon H, Huh NH.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 284(21) ページ: 14236-14244
  • 査読あり
• [雑誌論文] Immunological aspects of REIC/Dkk-3 in monocyte differentiation and tumor regression. (2009)
  • 著者名/発表者名: Watanabe M, Kashiwakura Y, Huang P, Ochiai K, Futami J, Li SA, Takaoka M, Nasu Y, Sakaguchi M, Huh NH, Kumon H.
  • 雑誌名: Int J Oncol. 34(3) ページ: 657-663
  • 査読あり
• [雑誌論文] REIC/Dkk-3 overexpression downregulates P-glycoprotein in multidrug-resistant MCF7/ADR cells and induces apoptosis in breast cancer. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kawasaki K, Watanabe M, Sakaguchi M, Ogasawara Y, Ochiai K, Nasu Y, Doihara H, Kashiwakura Y, Huh NH, Kumon H, Date H.
  • 雑誌名: Cancer Gene Ther. 16(1) ページ: 65-72
  • 査読あり
• [雑誌論文] REIC/Dkk-3 stable transfection reduces the malignant phenotype of mouse prostate cancer RM9 cells. (2009)
  • 著者名/発表者名: Jie Chen
  • 雑誌名: Int J Mol Med. 24巻 ページ: 789-794
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mechanistic analysis of resistance to REIC/Dkk-3-induced apoptosis in human bladder cancer cells. (2008)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi T, Sakaguchi M, Tanimoto R, Abarzua F, Takaishi M, Kaku H, Kataoka K, Saika T, Nasu Y, Miyazaki M, Kumon H, Huh NH.
  • 雑誌名: Acta Med Okayama. 62(6) ページ: 393-401
  • NAID: 120002304961
  • 査読あり
• [雑誌論文] Down-regulation of inhibition of differentiation-1 via activation of activating transcription factor 3 and Smad regulates REIC/Dickkopf-3-induced apoptosis. (2008)
  • 著者名/発表者名: Kashiwakura Y, Ochiai K, Watanabe M, Abarzua F, Sakaguchi M, Takaoka M, Tanimoto R, Nasu Y, Huh NH, Kumon H.
  • 雑誌名: Cancer Res. 68(20) ページ: 8333-8341
  • 査読あり
• [雑誌論文] An N-terminal 78 amino acid truncation of REIC/Dkk-3 effectively induces apoptosis. (2008)
  • 著者名/発表者名: Abarzua F, Kashiwakura Y, Takaoka M, Watanabe M, Ochiai K, Sakaguchi M, Iwawaki T, Tanimoto R, Nasu Y, Huh NH, Kumon H.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 375(4) ページ: 614-618
  • 査読あり
• [学会発表] Managemant of locally advanced/metastatic prostate cancer gene therapy for prostate cancer (2009)
  • 著者名/発表者名: 公文裕巳
  • 学会等名: Congress of the Societe Internationale d'Urologie (30th)(口頭発表)
  • 発表場所: Shanghai, China
• [学会発表] シンポジウムがん免疫細胞・遺伝子治療の新展開『固形がんに対するREIC/Dkk-3遺伝子治療の開発』 (2009)
  • 著者名/発表者名: 公文裕巳
  • 学会等名: 日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] ICONT事業の現状とアジアンスタディの展開 (2008)
  • 著者名/発表者名: 公文裕巳
  • 学会等名: アジアンスタディ岡山(口頭発表)
  • 発表場所: 岡山
  • 年月日: 2008-06-08
• [学会発表] Gene therapy for prostate cancer (2008)
  • 著者名/発表者名: 公文裕巳
  • 学会等名: The third forum of Urinary Cancer.(口頭発表)
  • 発表場所: Beijing, China
  • 年月日: 2008-04-12
• [学会発表] A Magic bullet concept for cancer therapy (2008)
  • 著者名/発表者名: 公文裕巳
  • 学会等名: The 15th Annual Meeting of Chinese Urological Association(口頭発表)
  • 発表場所: Kunming, China
• [図書] 遺伝子医学MOOK【○!17】(新規癌抑制遺伝子REIC/Dkk-3による遺伝子治療の臨床開発) (2010)
  • 著者名/発表者名: 公文裕巳
  • 出版者: メディカルドゥ社
• [産業財産権] 遺伝子発現を上昇させるシステム及び該システムを保持したベクター (2011)
  • 発明者名: 公文裕巳, 他
  • 権利者名: 岡山大学, 他
  • 出願年月日: 2011-01-14
• [産業財産権] 遺伝子発現を上昇させるシステム及び該システムを保持したベクター (2009)
  • 発明者名: 公文裕巳、許南浩、阪口政清、渡部昌実
  • 権利者名: 岡山大学、桃太郎源(株)
  • 出願年月日: 2009-11-19
• [産業財産権] 特異的プロモーターの活性を上昇させるシステム及び該システムを保持したベクター (2009)
  • 発明者名: 柏倉祐司、公文裕巳、渡部昌実
  • 権利者名: 岡山大学
  • 出願年月日: 2009-03-30
• [産業財産権] 新規悪性中皮腫治療剤及び免疫賦活化剤 (2008)
  • 発明者名: 公文裕巳、那須保友、渡部昌実、柏倉祐司
  • 権利者名: 岡山大学、桃太郎源(株)
  • 出願年月日: 2008-07-30