子宮内膜癌化モデルを駆使した内膜癌化機構の解明と新たな分子標的の探索

• 研究課題/領域番号: 20390432
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 産婦人科学
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 京 哲 金沢大学, 医学系, 講師 (50272969)
• 研究分担者: 水本 泰成 金沢大学, 附属病院, 助教 (00420331)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2010
• 研究課題ステータス: 完了 (2010年度)
• 配分額: 19,240千円 (直接経費: 14,800千円、間接経費: 4,440千円); 2010年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2009年度: 6,240千円 (直接経費: 4,800千円、間接経費: 1,440千円); 2008年度: 8,840千円 (直接経費: 6,800千円、間接経費: 2,040千円)
• キーワード: 子宮内膜癌 / 癌化モデル / 分子標的

研究概要

本研究は我々がこれまでに正常子宮内膜上皮細胞より作製した不死化～癌化細胞を用いて内膜癌化の経路を解明し、新たな分子標的を探索することを目的とした。すでに不死化細胞を癌化させることが明らかとなっているK-ras変異導入による癌化の経路を明らかにすることを第一の目的とし、K-ras変異導入細胞ではNF-kBの転写活性化能が亢進していること、NF-kBのDNA結合能が上昇していること、NF-kB活性を阻害するIkBを強制発現すると浸潤能の低下、マウス腫瘍サイズの著明な減少など癌化のphenotypeの減弱が確認された。この結果より、子宮内膜癌のK-ras遺伝子下流ではNF-kBの活性化が起こっており、これが内膜癌化における重要な分子機構であること、K-ras遺伝子変異のある症例におけるNF-kB阻害剤の分子標的治療薬としての有用性が示された。

研究成果

• [雑誌論文] Activation of NF-κB is a novel target of KRAS induced endometrial careinogenesis. (2011)
  • 著者名/発表者名: Mizumoto Y, Kyo S, Kiyono T, Takakura M, Nakamura M, Maida Y, Mori N, Bono Y, Sakurai H, Inoue M.
  • 雑誌名: Clin.Cancer Res. 17 ページ: 1341-1350
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dianogest, a synthetic progestine, inhibits prostaglandin E2 production and aromatase expression by human endometrial epithelial cells in a sheroid culture system. (2011)
  • 著者名/発表者名: Shimizu Y, Mita S, Takeuchi T, Notsu T, Mizuguchi K, Kyo S.
  • 雑誌名: Steroids 76 ページ: 60-67
  • 査読あり
• [雑誌論文] Forkhead transcription factor FOXO1 is a direct target of progestin to inhibit endometrial epithelial cell growth. (2011)
  • 著者名/発表者名: Kyo S, Sakaguchi J, Kiyono T, Shimizu Y, Maida Y, Mizumoto Y, Mori N, Nakamura M, Takakura M, Miyake M, Sakamoto M, Inoue M.
  • 雑誌名: Clin.Cancer Res. 17 ページ: 525-537
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activation of NF-{kappa}B Is a Novel Target of KRAS-Induced End ometrial Carcinoaenesis. (2011)
  • 著者名/発表者名: Mizumoto Y, Kyo S, et al.
  • 雑誌名: Clin Cancer Res 巻: 17 ページ: 1341-1350
  • 査読あり
• [雑誌論文] KLF4 contributes to maintenance of telomerase activity in stem cells. (2010)
  • 著者名/発表者名: Wong CW, Hou PS, Tseng SF, Chien CL, Wu KJ, Chen HF, Ho HN, Kyo S, Teng SC.
  • 雑誌名: Stem Cells 28 ページ: 1510-1517
  • 査読あり
• [雑誌論文] In vivo biological purging for lymph node metastasis of human colorectal cancer by telomerase-specific incolytic virotherapy. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kojima T, Watanabe Y, Hashimoto Y, Kuroda S, Yamasaki Y, Yano S, Ouchi M, Tazawa H, Uno F, Kagawa S, Kyo S, Mizuguchi H, Urata Y, Tanaka N, Fujiwara T.
  • 雑誌名: Ann. Surg. 251 ページ: 1079-1086
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of HER-2 impacts patient survival and paclitaxel sensitivity in endometrial cancer. (2010)
  • 著者名/発表者名: Mori N, Kyo S, Nakamura M, Hashimoto M, Maida Y, Mizumoto Y, Takakura M, Ohno S, Kiyono T, Inoue M.
  • 雑誌名: Br.J.Cancer 103 ページ: 889-898
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prognostic impact of CD133 expression as a tumor intiating marker in endometrial cancer. (2010)
  • 著者名/発表者名: Nakamura M, Kyo S, Zhang B, Zhang X, Mizumoto Y, Takakura M, Maids Y, Mori N, Hashimoto M, Ohno S, Inoue M.
  • 雑誌名: Hum.Pathol. 41 ページ: 1516-1529
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel translational approach for human Malignant pleural mesothelioma : paranase-assisted dual virotherapy. (2010)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Y, Kojima T, Kagawa S, Uno F, Hashimoto Y, Kyo S, Mizuguchi H, Tanaka N, Kawamura H, Ichimaru D, braid Y, Fujiwara T.
  • 雑誌名: Oncogene 29 ページ: 1145-1154
  • 査読あり
• [雑誌論文] Kruppel-like factor 4 mediates anti-proliferative effects of progesterone with GO/G1 arrest in huma endometrial epithelia cells. (2010)
  • 著者名/発表者名: Shimizu Y, Takeuchi T, Mita S, Nost T, Mizoguchi K ans Kyo S.
  • 雑誌名: J.Endocr.Invest. 33 ページ: 745-750
  • 査読あり
• [雑誌論文] WT1 expression correlates with angiogenesis in endometrial cancer tissues. (2010)
  • 著者名/発表者名: Dohi A, Ohno S, Ohno Y, Kyo S, Soma G, Sugiyama H, Tnoue M.
  • 雑誌名: Anti cancer Res. 30 ページ: 3187-3192
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intraperitoneal administration of telomerase-specific oncolytic adenovirus sensitizes ovarian cancer cells to cisplatin and affects survival in a xenograft model with peritoneal dissemination (2010)
  • 著者名/発表者名: Takakura M, Nakamura M, Kyo S, Hashimoto M, Mori N, Ikoma T, Mizumoto Y, Fujiwara T, Urata Y, Inoue M.
  • 雑誌名: Cancer Gene Ther. 17 ページ: 11-19
  • 査読あり
• [雑誌論文] Forkhead transcription factor FOXO1 is a direct target of progestin to inhibit endometrial epithelial cell growth. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kyo S, Sakaguchi J, et al.
  • 雑誌名: Clin Cancer Res 巻: 17 ページ: 525-537
  • 査読あり
• [雑誌論文] Wilms' Tumor 1 (WT1) Peptide Immunotherapy for Gynecological Malignancy (2009)
  • 著者名/発表者名: Ohno S, Kyo S, Myojo S, Dohi S, Ishizaki J, Miyamoto K, Morita S, Sakamto J.
  • 雑誌名: Anti cancer Res. 29 ページ: 4779-4784
  • 査読あり
• [雑誌論文] A simple biological imaging system for detecting viable human circulating tumor cells. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kojima T, Hashimoto Y, Watanabe Y, Kagawa S, Uno F, Kuroda S, Tazawa H, Kyo S, Mizuguchi H, Urata Y, Tanaka N, Fujiwara T.
  • 雑誌名: J.Clin.Invest. 119 ページ: 3172-3181
  • NAID: 120004724430
  • 査読あり
• [雑誌論文] Experience and efficacy of a bipolar vessel sealing system for radical abdominal hysterectomy. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kyo S, Mizumoto Y, Takakura M, Hashimoto M, Mori N, Ikoma T, Nakamura M, Tnoue M
  • 雑誌名: Int J Gynecol Cancer. 19 ページ: 1658-1661
  • 査読あり
• [雑誌論文] Correlation between WT1 Expression and Cell Proliferation in Endometrial Cancer. (2009)
  • 著者名/発表者名: Dohi S, Ohno S, Ohno Y, Soma G, KKyo S, Inoue M.
  • 雑誌名: Anticancer Res. 29 ページ: 4887-4891
  • 査読あり
• [雑誌論文] Deregulated glycogen synthase kinase-3β sustains gastrointestinal cancer Cells survival by modulating human telomerase reverse transcriptase and telomerase (2009)
  • 著者名/発表者名: Mai W, Kawakami K, Shakoori A, Kyo S, Miyashita K, Yokoi K, Jin M, Shimasaki T, Motoo Y, Minomoto T.
  • 雑誌名: Clin.Caner Res. 15 ページ: 6810-6819
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dienogest, a synthetic progestin, inhibits the proliferation of immortalized human endometrial epithelial cells with suppression of cyclin D1 gene expression (2009)
  • 著者名/発表者名: Shimizu Y, Takeuchi T, Mizuguchi K, Kiyono T, Inoue M, Kyo S.
  • 雑誌名: Mot.Hum.Reprod. 15 ページ: 693-701
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bone marrow-derived cells from male donors can compose endometrial glands in female transplant recipients. (2009)
  • 著者名/発表者名: Ikoma T, Kyo S, Maida Y, Ozaki S, Takakura M, Nakao S, Inoue M.
  • 雑誌名: Am.J.Obstet.Gynecol. 201
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activation of telomerase by human cytomegalovirus. (2009)
  • 著者名/発表者名: Straat K, Liu C, Rahbar A, Zhu Q, Liu L, Wolmer-Solberg N, Lou F, Liu Z, Shen J, Jib J, Kyo S, Bjorkholm M,Sjlberg J, Soderberg-Naucl er C, Xu D.
  • 雑誌名: J Natl Cancer Inst. 101 ページ: 488-497
  • 査読あり
• [雑誌論文] Telomerase-Specific Virotheranostics for Human Head and Neck Cancer. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kurihara Y, Watanabe Y, Onimatsu H, Kojima T, Shirota T, Hatori M, Liu D, Kyo S, Mizuguchi H, Urata Y, Shintani S, Fujiwara T.
  • 雑誌名: Clin Cancer Res. 15 ページ: 2335-2343
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hypoxia-specific stabilization of HIF-1・・by human pappilomaviruses (2009)
  • 著者名/発表者名: Nakamura M, Bodily J, Beglin M, Kyo S, Inoue M, Laimins L.
  • 雑誌名: Virology 387 ページ: 442-448
  • 査読あり
• [雑誌論文] Stathmin, a microtubule regulatory protein is associated with hypoxia-inducible factor-la levels in human endometrial and endothelial cells. (2009)
  • 著者名/発表者名: Yoshie M, Miyajima F, Kyo S, Tamura K.
  • 雑誌名: Endocrinology 150 ページ: 2413-2418
  • 査読あり
• [雑誌論文] Immunohistochemical detection of WT1 protein in endometrial cancer. (2009)
  • 著者名/発表者名: Ohno S, Dohi S, Ohno Y, Kyo S, Sugiyama H, Suzuki N, Inoue M.
  • 雑誌名: Anti Cancer Res. 29 ページ: 1691-1695
  • 査読あり
• [雑誌論文] Diagnostic potential and limitation of imaging cancer cell in cytological sample using telomerase-specific replicative adenovirus. (2009)
  • 著者名/発表者名: Maida Y, Kyo S, Sakaguchi J, Mizumoto Y, Hashimoto M, Mori M, Ikoma T, Nakamura M, Takakura M, Urata Y, Fujiwara T, Tnoue M.
  • 雑誌名: Int.J.Oncol. 34 ページ: 1549-1556
  • 査読あり
• [雑誌論文] Stathmin, a microtubule regulatory protein is associated with hypoxia-inducible factor-la levels in human endometrial and endothelial cells (2009)
  • 著者名/発表者名: Yoshie M, Miyajima E, Kyo S, Tamura K
  • 雑誌名: Endocrinology 150 ページ: 2413-2418
  • 査読あり
• [雑誌論文] Telomerase-Specific Virotheranostics for Human Head and Neck Cancer (2009)
  • 著者名/発表者名: Kurihara Y, Kyo S, et al
  • 雑誌名: Clin Cancer Res 15 ページ: 2335-2343
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activation of telomerase by human cytomegalovirus (2009)
  • 著者名/発表者名: Straat K, Kyo S, et al.
  • 雑誌名: J Natl Cancer Inst 101 ページ: 488-497
  • 査読あり
• [雑誌論文] Early growth response-1 mediates down-regulation of telomerase in cervical cancer. (2008)
  • 著者名/発表者名: Akutagawa O Nishi H, Kyo S, Terauchi F, Yamazawa K, Higuma C, Inoue M, Isaka K.
  • 雑誌名: Cancer Sci 99 ページ: 1401-1406
  • NAID: 10024008633
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel Cardiac Precursor-Like Cells from Human Menstrual Blood-Derived Mesenchymal Cells. (2008)
  • 著者名/発表者名: Hida N, Nishiyama N, Miyoshi S, Kira S, Segawa K, Uyama T, Mori T, Miyado K, Ikegami Y, Cui C, Kiyono T, Kyo S, Shimizu T, Okano T, Sakamoto M, Ogawa S, Umezawa A.
  • 雑誌名: Stem Cells. 26 ページ: 1695-1704
  • 査読あり
• [雑誌論文] Understanding and exploiting hTERT promoter regulation for diagnosis and treatment of human cancers. (2008)
  • 著者名/発表者名: Kyo S, Takakura M, Fujiwara T, Inoue M.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 9 ページ: 1528-1538
  • NAID: 10024009430
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of menin in the regulation of telomerase activity in normal and cancer cells. (2008)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto M, Kyo S, Hua X, Tahara H, Nakajima M, Takakura M, Saskaguchi J, Maida Y, Nakamura M, Ikoma T, Mori N, Mizumoto Y, Inoue M.
  • 雑誌名: Int.J.Oncol. 33 ページ: 333-340
  • 査読あり
• [雑誌論文] Understanding and exploiting hTERT promoter regulation for diagnosis and treatment of human cancers (2008)
  • 著者名/発表者名: Kyo S, Takakura M, et al
  • 雑誌名: Cancer Sci 9 ページ: 1528-1538
  • NAID: 10024009430
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of menin in the regulation of telomerase activity in normal and cancer cells. (2008)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto M, Kyo S, et al.
  • 雑誌名: Int. J. Oncol 33 ページ: 333-340
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel Cardiac Precursor-Like Cells from Human Menstrual Blood-Derived Mesenchymal Cells (2008)
  • 著者名/発表者名: Hida H, Kyo S, et al.
  • 雑誌名: Stem Cells 26 ページ: 1695-1704
  • 査読あり
• [学会発表] Oncogenic KRAS transforms endometrial cells through NFkR activation independently of IkBa degradation or p65-IkBa dissociation (2009)
  • 著者名/発表者名: Yasunari Mizumoto Satoru Kyo Masahiro Takakura Mitsuhiro Nakamura, Manabu Hashimoto, Noriko Mori, Tomomi Ikoma, Masaki Inoue
  • 学会等名: 第68回日本癌学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県)
  • 年月日: 2009-10-01
• [学会発表] The significance of CD133 expression as a potential marker of tumor initiation and proliferation in endometrial cancer cells (2009)
  • 著者名/発表者名: Nakamura M, Kyo, S, et al.
  • 学会等名: American Association for Cancer Research meeting
  • 発表場所: Denver, CO, USA
• [学会発表] 子宮内 膜癌において変異型KRASの下流でNFkBが活性化され、癌形質獲得に寄与する (2008)
  • 著者名/発表者名: 水本泰成 京哲 高倉正博 中村充宏 森紀子 生駒友美 井上正樹
  • 学会等名: 第60回日本産科婦人科学会学術講演会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県)
  • 年月日: 2008-04-12