熱帯風土病パーキンソン病関連疾患の病因に基づく新規モデル動物を利用した治療薬開発

• 研究課題/領域番号: 20406005
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 海外学術
• 研究分野: 創薬化学
• 研究機関: 広島大学
• 研究代表者: 太田 茂 広島大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 教授 (60160503)
• 研究分担者: 杉原 数美 広島国際大学, 薬学部, 准教授 (20271067)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2010
• 研究課題ステータス: 完了 (2010年度)
• 配分額: 16,120千円 (直接経費: 12,400千円、間接経費: 3,720千円); 2010年度: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2009年度: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2008年度: 6,240千円 (直接経費: 4,800千円、間接経費: 1,440千円)
• キーワード: 熱帯風土病 / パーキンソン病関連疾患 / イソキノリンアルカロイド / P糖タンパ / 地域特異的神経変性疾患 / トゲバンレイシ / P糖タンパク質 / カリブ諸島 / バーキンソン病類縁疾患 / テトラヒドロイソキノリン / 天然物化学 / 構造決定 / アルカロイド / パーキンソン病モデル動物 / 神経毒

研究概要

熱帯地域で摂取され、パーキンソン病関連疾患の環境因子としての可能性が考えられるトゲバンレイシ植物より、テトラハイドロイソキノリン(TIQ)誘導体を含む10数種類の物質の構造を決定した。これらの1種は、神経細胞においてプロテアソーム阻害に伴う不要タンパク質の蓄積、小胞体ストレス応答の亢進を惹起した。

研究成果

• [雑誌論文] Annonamine, anew aporphine alkaloid from the leaves ofAnnona muricata (2012)
  • 著者名/発表者名: Matsushige A, Kotake Y, Matsunami K, Otsuka H, Ohta S, Takeda Y.
  • 雑誌名: Chem Pharm Bull 巻: 60 ページ: 257-259
  • 査読あり
• [雑誌論文] Three new megastigmanes from the leaves of Annona muricata (2012)
  • 著者名/発表者名: Matsushige A, Matsunami K, Kotake Y, Otsuka H, Ohta S.
  • 雑誌名: J NatMed 巻: 66 ページ: 284-291
  • 査読あり
• [雑誌論文] Proteindisulfide isomerase knockdown-inducedcell death is cell-line-dependent andinvolves apoptosis in MCF-7 cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Hashida T, Kotake Y, Ohta S.
  • 雑誌名: JToxicol Sci 巻: 6 ページ: 1-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect oftea beverages on aldehyde oxidase activity (2011)
  • 著者名/発表者名: Tayama Y, Sugihara K, Sanoh S, MiyakeK, Morita S, Kitamura S, Ohta S.
  • 雑誌名: Drug Metab Pharmacokinet 巻: 26 ページ: 94-101
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of tea beverages on aldehyde oxidase activity (2011)
  • 著者名/発表者名: Tayama, et al.
  • 雑誌名: Drug Metab.Pharmacokinet. 巻: 26 ページ: 94-101
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ipso substitution of bisphenol A catalyzed by microsomal cytochrome P450 and enhancement of estrogenic activity (2011)
  • 著者名/発表者名: Nakamura, et al.
  • 雑誌名: Toxicol.Lett. 巻: 203 ページ: 92-95
  • 査読あり
• [雑誌論文] Design, synthesis, and pharmacological activity of nonallergenic pyrazolone-type antipyretic analgesics (2010)
  • 著者名/発表者名: Uramaru N, Shigematsu H, Toda A, Eyanagi R, Kitamura S, Ohta S.
  • 雑誌名: J Med Chem 巻: 53 ページ: 8727-8733
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activation of morphine glucuronidation by fatty acyl-CoAs and its plasticity : a comparative study in humans and rodents including chimeric mice carrying human liver (2010)
  • 著者名/発表者名: Nurrochmad A, Ishii Y, Nakanoh H, InoueT, Horie T, Sugihara K, Ohta S, Taketomi A, Maehara Y, Yamada H.
  • 雑誌名: Drug MetabPharmacokinet 巻: 25 ページ: 262-273
  • NAID: 10027582853
  • 査読あり
• [雑誌論文] Design and synthesis of androgen receptorfull antagonists bearing a p-carboranecage : promising ligands for anti-and rogen with drawal syndrome (2010)
  • 著者名/発表者名: Goto T, Ohta K, Fujii S, Ohta S, Endo Y
  • 雑誌名: J Med Chem 巻: 53 ページ: 4917-4926
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of autophagy via mammaliantarget of rapamycin(mTOR) inhibition intributyltin-induced neuronal cell death (2010)
  • 著者名/発表者名: Nakatsu Y, Kotake Y, Takai N, Ohta S.
  • 雑誌名: JToxicol Sci 巻: 35 ページ: 245-251
  • 査読あり
• [雑誌論文] 1-Benzyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolinebinds with tubulin beta, a substrate of parkin, and reduces its polyubiquitination (2010)
  • 著者名/発表者名: Kohta R, Kotake Y, Hosoya T, HiramatsuT, Otsubo Y, Koyama H, Hirokane Y, YokoyamaY, Ikeshoji H, Oofusa K, Suzuki M, Ohta S.
  • 雑誌名: J Neurochem 巻: 114 ページ: 1291-1301
  • 査読あり
• [雑誌論文] Approach for invivo protein binding of 5-n-butylpyrazolo[ 1, 5-a] pyrimidine bioactivated in chimeric mice with humanized liver bytwo-dimensional electrophoresis with accelerator mass spectrometry (2010)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki H, Kuribayashi S, Inoue T, Tateno C, Nishikura Y, Oofusa K, Harada D, Naito S, Horie T, Ohta S.
  • 雑誌名: Chem ResToxicol 巻: 23 ページ: 152-158
  • 査読あり
• [雑誌論文] 1-Benzyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline binds with tubulin beta, a substrate of parkin, and reduces its polyubiquitination (2010)
  • 著者名/発表者名: Kohta, et al.
  • 雑誌名: J.Neurochem. 巻: 114 ページ: 1291-1301
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of autophagy via mammalian target of rapamycin (mTOR) inhibition in tributyltin-induced neuronal cell death (2010)
  • 著者名/発表者名: Nakatsu, et al.
  • 雑誌名: J.Toxicol.Sci. 巻: 35 ページ: 245-251
  • 査読あり
• [雑誌論文] Design and synthesis of androgen receptor full antagonists bearing a p-carborane cage : promising ligands for anti-androgen withdrawal syndrome (2010)
  • 著者名/発表者名: Goto, et al.
  • 雑誌名: J.Med.Chem. 巻: 53 ページ: 4917-4926
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activation of morphine glucuronidation by fatty acyl-CoAs and its plasticity : a comparative study in humans and rodents including chimeric mice carrying human liver (2010)
  • 著者名/発表者名: Nurrochmad, et al.
  • 雑誌名: Drug Metab.Pharmacokinet. 巻: 25 ページ: 262-273
  • 査読あり
• [雑誌論文] Design, synthesis, and pharmacological activity of nonallergenic pyrazolone-type antipyretic analgesics (2010)
  • 著者名/発表者名: Uramaru, et al.
  • 雑誌名: J.Med.Chem. 巻: 53 ページ: 8727-8733
  • 査読あり
• [雑誌論文] Protein disulfide isomerase knockdown-induced cell death is cell-line-dependent and involves apoptosis in MCF-7 cells (2010)
  • 著者名/発表者名: Hashida, et al.
  • 雑誌名: J.Toxicol.Sci. 巻: 36 ページ: 1-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel estrogen receptor(ER) modulators : carbamate and thiocarbamate derivatives with m-carborane bisphenolstructure (2009)
  • 著者名/発表者名: Ohta K, Ogawa T, Suzuki T, Ohta S, EndoY.
  • 雑誌名: Bioorg Med Chem 巻: 17 ページ: 7958-7963
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of rat prostaticse creted proteins using mass spectrometricanalysis and androgen-dependent mRNAexpression (2009)
  • 著者名/発表者名: Fujimoto N, Suzuki T, Ohta S, KitamuraS.
  • 雑誌名: J Androl 巻: 30 ページ: 669-678
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prediction of humandisposition toward S-3H-warfarin usingchimeric mice with humanized liver (2009)
  • 著者名/発表者名: Inoue T, Sugihara K, Ohshita H, HorieT, Kitamura S, Ohta S.
  • 雑誌名: DrugMetab Pharmacokinet 巻: 24 ページ: 153-160
  • 査読あり
• [雑誌論文] Current situation of drug in for mation in the kindergarten andnursery teacher : a pilot study (2009)
  • 著者名/発表者名: Tayama Y, Miyake K, Kanazawa E, KanekoT, Sugihara K, Toyomi A, Morita S, Kobayashi M, Ohta S.
  • 雑誌名: YakugakuZasshi 巻: 129 ページ: 617-622
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis and biological evaluation of p-carborane bisphenols andtheir derivatives : structure-activityre lationship for estrogenic activity (2009)
  • 著者名/発表者名: Ogawa T, Ohta K, Iijima T, Suzuki T, Ohta S, Endo Y.
  • 雑誌名: Bioorg Med Chem 巻: 17 ページ: 1109-1117
  • 査読あり
• [雑誌論文] Long-term exposure to endogenous levels of tributyltin decreases GluR2 expression and increases neuronal vulnerability to glutamate. (2009)
  • 著者名/発表者名: Nakatsu, et al.
  • 雑誌名: Toxicol.Appl.Pharmacol. 巻: 240 ページ: 292-298
  • 査読あり
• [雑誌論文] Current situation of drug information in the kindergarten and nursery teacher : a pilot study. (2009)
  • 著者名/発表者名: Tayama, et al.
  • 雑誌名: Yakugakuzasshi 巻: 129 ページ: 617-622
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prediction of human disposition toward S-3H-warfarin using chimeric mice with humanized liver. (2009)
  • 著者名/発表者名: Inoue, et al.
  • 雑誌名: Drug Metab.Pharmacokinet. 巻: 24 ページ: 153-160
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of rat prostatic secreted proteins using mass spectrometric analysis and androgen-dependent mRNA expression. (2009)
  • 著者名/発表者名: Fujimoto, et al.
  • 雑誌名: J.Androl. 巻: 30 ページ: 669-678
  • 査読あり
• [雑誌論文] Modulation of connexin 43 in rotenone-induced model of Parkinson's disease (2009)
  • 著者名/発表者名: Kawasaki, et al.
  • 雑誌名: Neuroscience (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Long-term exposure to endogenous levelsof tributyltin decreases GluR2 expressionand increases neuronal vulnerability toglutamate (2008)
  • 著者名/発表者名: Nakatsu Y, Kotake Y, Takishita T, OhtaS.
  • 雑誌名: Toxicol Appl Pharmacol 巻: 240 ページ: 292-298
  • 査読あり
• [雑誌論文] CYP2C9-catalyzedmetabolism of S-warfarin to 7-hydroxywarfarinin vivo and in vitro in chimericmice with humanized liver (2008)
  • 著者名/発表者名: Inoue T, Nitta K, Sugihara K, Horie T, Kitamura S, Ohta S.
  • 雑誌名: Drug MetabDispos 巻: 36 ページ: 2429-2433
  • 査読あり
• [雑誌論文] Design and synthesis ofcarborane-containing androgen receptor(AR) antagonist bearing a pyridine ring (2008)
  • 著者名/発表者名: Ohta K, Goto T, Fijii S, Suzuki T, OhtaS, Endo Y.
  • 雑誌名: Bioorg Med Chem 巻: 16 ページ: 8022-8028
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activation of AMP-activated proteinkinase by tributyltin induces neuronalcell death (2008)
  • 著者名/発表者名: Nakatsu Y, Kotake Y, Hino A, Ohta S.
  • 雑誌名: Toxicol Appl Pharmacol 巻: 230 ページ: 358-363
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aldehyde oxidase-catalyzed metabolism ofN1-methylnicotinamide in vivo and in vitroin chimeric mice with humanized liver (2008)
  • 著者名/発表者名: Kitamura S, Nitta K, Tayama Y, TanoueC, Sugihara K, Inoue T, Horie T, Ohta S.
  • 雑誌名: Drug Metab Dispos 巻: 36 ページ: 1202-1205
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activation of AMP-activated protein kinase by tributylt in induces neuronal cell death. (2008)
  • 著者名/発表者名: Naka tsu, et al.
  • 雑誌名: Toxicology and Applied Pharmacology 230 ページ: 358-363
  • 査読あり
• [学会発表] パーキンソン病発症原因について (2010)
  • 著者名/発表者名: 太田茂
  • 学会等名: 筑波大学講演会(招待講演)
  • 発表場所: つくば
  • 年月日: 2010-11-10
• [学会発表] パーキンソン病発症原因について (2010)
  • 著者名/発表者名: 太田茂
  • 学会等名: 筑波大学講演会
  • 発表場所: つくば(招待講演)
  • 年月日: 2010-11-10
• [学会発表] パーキンソン病関連神経毒MPP+によるparkin活性阻害と基質タンパク質tubulinの蓄積 (2010)
  • 著者名/発表者名: 廣兼裕司他
  • 学会等名: 第49回日本薬学会中国四国支部学術大会
  • 発表場所: 米子
  • 年月日: 2010-11-06
• [学会発表] トゲバンレイシ含有tetrahydroisoquinoline誘導体の神経細胞毒性 (2010)
  • 著者名/発表者名: 松重彩乃他
  • 学会等名: 第49回日本薬学会中国四国支部学術大会
  • 発表場所: 米子
  • 年月日: 2010-11-06
• [学会発表] カテコール骨格を有するパーキンソン病関連神経毒がユビキチンE3リガーゼparkinに与える影響 (2010)
  • 著者名/発表者名: 佐溝茂良他
  • 学会等名: フォーラム2010衛生薬学・環境トキシコロジー
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2010-09-09
• [学会発表] パーキンソン病関連神経毒はParkinに影響を与え、小胞体ストレスを誘発する (2010)
  • 著者名/発表者名: 佐溝茂良他
  • 学会等名: 日本薬学会第130年会
  • 発表場所: 岡山
  • 年月日: 2010-03-30
• [学会発表] 家族性パーキンソン病原因タンパクParkinに対する1BnTIQの影響 (2010)
  • 著者名/発表者名: 廣兼裕司他
  • 学会等名: 日本薬学会第130年会
  • 発表場所: 岡山
  • 年月日: 2010-03-30
• [学会発表] トゲバンレイシ葉部に含まれるアルカロイド成分の探索研究 (2010)
  • 著者名/発表者名: 松重彩乃他
  • 学会等名: 日本薬学会第130年会
  • 発表場所: 岡山
  • 年月日: 2010-03-29
• [学会発表] パーキンソン病発症機構の解明に向けて (2010)
  • 著者名/発表者名: 太田茂
  • 学会等名: 平成21年度北陸大学学術フロンティア年次研究集会・総括集会(招待講演)
  • 発表場所: 金沢
  • 年月日: 2010-03-16
• [学会発表] パーキンソン病発症解明にむけて (2010)
  • 著者名/発表者名: 太田茂
  • 学会等名: 北陸大学学術フロンティア総括集会
  • 発表場所: 金沢
  • 年月日: 2010-03-16
• [学会発表] α-synucleinオリゴマー化に対するパーキンソン病関連神経毒の影響 (2009)
  • 著者名/発表者名: 山脇裕一郎他
  • 学会等名: 第48回日本薬学会中国四国支部会学術大会
  • 発表場所: 徳島
  • 年月日: 2009-11-07
• [学会発表] パーキンソン病関連脳内在性アミンTIQ誘導体の小胞体ストレス誘発作用 (2009)
  • 著者名/発表者名: 佐溝茂良他
  • 学会等名: フォーラム2009衛生薬学・環境トキシコロジー
  • 発表場所: 沖縄
  • 年月日: 2009-11-06
• [学会発表] パーキンソン病関連神経毒によるParkinタンパク質の不溶化および不活性化 (2009)
  • 著者名/発表者名: 廣兼裕司他
  • 学会等名: フォーラム2009衛生薬学・環境トキシコロジー
  • 発表場所: 沖縄
  • 年月日: 2009-11-06
• [学会発表] パーキンソン病関連神経毒によるtubulin結合タンパク質α-synucleinのオリゴマー化 (2009)
  • 著者名/発表者名: 山脇裕一郎他
  • 学会等名: フォーラム2009衛生薬学・環境トキシコロジー
  • 発表場所: 沖縄
  • 年月日: 2009-11-06
• [学会発表] トゲバンレイシ葉に含まれる神経毒性化合物の探索 (2009)
  • 著者名/発表者名: 松重彩乃, ら
  • 学会等名: フォーラム2009衛生薬学・環境トキシコロジー
  • 発表場所: 沖縄
  • 年月日: 2009-11-05
• [学会発表] パーキンソン病発症機構の分子メカニズム (2009)
  • 著者名/発表者名: 太田茂
  • 学会等名: 鳥取パーキンソン病症例検討会(招待講演)
  • 発表場所: 鳥取
  • 年月日: 2009-07-10
• [学会発表] Rotenoneにより引き起こされるastrocyte gap junctions/hemichannelsの変動(in vivo, in vitro) (2008)
  • 著者名/発表者名: 河寄麻実, et al.
  • 学会等名: 第51回日本神経化学会
  • 発表場所: 富山
  • 年月日: 2008-09-13