正常型プリオン蛋白質とそのホモログが引き起こす神経変性/保護作用の分子機構解明

• 研究課題/領域番号: 20500324
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経解剖学・神経病理学
• 研究機関: 長崎大学
• 研究代表者: 山口 尚宏 長崎大学, 病院, 医員 (40432976)
• 研究分担者: 上園 保仁 国立がんセンター研究所, がん患者病態生理研究部, 部長 (20213340)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2010
• 研究課題ステータス: 完了 (2010年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2010年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2009年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2008年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
• キーワード: 神経変性疾患 / プリオン / プリオン蛋白質(PrP) / Doppel(Dpl) / Shadoo(sho) / 神経変性死 / 代謝型グルタミン酸受容体 / mGluR1 / 細胞内Ca2+オーバーロード / 免疫沈降 / プリオン蛋白質PrP / 蛍光共鳴エネルギー移動(FRET) / 代謝型グルタミン酸受容体I型(mGluR1)

研究概要

今回の研究で我々は正常プリオン蛋白質(Prion protein:PrP)はCa2+動員性の受容体 : グルタミン酸受容体I型(mGluR1)と結合し神経細胞内Ca2+濃度を調節していることを確認した。これはPrPはmGluR1受容体と相互作用することで細胞内Ca2+を調節しており、その調節機構が破綻することで神経細胞の変性死が引き起こされること示唆している。今回はマウスを使った実験の結果は間に合わなかったがプリオン蛋白(PrP)遺伝子ノックアウト(Ngsk Prnp-/-)マウスでのプルキンエ細胞死やプリオン病での神経変性はこの機構によるものである可能性もある。またcDNAライブラリを用いたexpression cloning法により新たにplasmalemma vesicle associated protein (Plvap/PV-1)を結合蛋白質候補としてクローニングすることができた。またプリオン蛋白質のホモログであるDplは培養細胞にてプリオン感染にはほとんど影響しないこと、Shadooは感染細胞において異常型プリオン蛋白質の蓄積を促進するかもしれないことが判明した。

研究成果

• [雑誌論文] Ultrasensitive human prion detection in cerebrospinal fluid by real-time quaking-induced conversion. (2011)
  • 著者名/発表者名: Atarashi R, Satoh K, Sano K, Fuse T, Yamaguchi N, Ishibashi D, Matsubara T, Nakagaki T, Yamanaka H, Shirabe S, Yamada M, Mizusawa H, Kitamoto T, Klug G, McGlade A, Collins SJ, Nishida N.
  • 雑誌名: Nat Med. 17(2) ページ: 175-178
  • NAID: 120006984771
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ultrasensitive human prion detection in cerebrospinal fluid by real-time quaking-induced conversion (2011)
  • 著者名/発表者名: 新竜一郎
  • 雑誌名: Nature Medicine 巻: 2 ページ: 175-178
  • 査読あり
• [雑誌論文] Human Papillomavirus DNA in Plasma of Patients with HPV16 DNA-positive Uterine Cervical Cancer. (2010)
  • 著者名/発表者名: Shimada T, Yamaguchi N, Nishida N, Yamasaki K, Miura K, Katamine S, Masuzaki H.
  • 雑誌名: Jpn J Clin Oncol.
  • NAID: 120006984483
  • 査読あり
• [雑誌論文] Escherichia coli contamination of menstrual blood and effect of bacterial endotoxin on endometriosis. (2010)
  • 著者名/発表者名: Khan KN, Kitajima M, Hiraki K, Yamaguchi N, Katamine S, Matsuyama T, Nakashima M, Fujishita A, Ishimaru T, Masuzaki H.
  • 雑誌名: Fertil Steril. 94(7)
  • NAID: 120006984493
  • 査読あり
• [雑誌論文] case of unilateral adrenal hyperplasia being difficult to distinguish from aldosterone-producing adenoma. (2009)
  • 著者名/発表者名: Shigematsu K, Yamaguchi N, Nakagaki T, Sakai H.
  • 雑誌名: Exp Clin Endocrinol Diabetes. 117(3) ページ: 124-128
  • 査読あり
• [雑誌論文] A case of unilateral adrenal hyperplasia being difficult to distinguish from aldosterone-producing adenoma. (2009)
  • 著者名/発表者名: Shigematsu K, Yamaguchi N, Nakagaki T, Sakai H.
  • 雑誌名: Exp Clin Endocrinol Diabetes. 117(3) ページ: 124-128
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bone marrow stroma cells are susceptible to prion infection. (2008)
  • 著者名/発表者名: Takakura Y, Yamaguchi N, Nakagaki T, Satoh K, Kira J, Nishida N.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 377(3) ページ: 957-961
  • NAID: 120006984617
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dominant-negative effects of the N-terminal half of prion protein on neurotoxicity of prion protein-like protein/doppel in mice. (2008)
  • 著者名/発表者名: Yoshikawa D, Yamaguchi N, Ishibashi D, Yamanaka H, Okimura N, Yamaguchi Y, Mori T, Miyata H, Shigematsu K, Katamine S, Sakaguchi S.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 283(35) ページ: 24202-24211
  • 査読あり
• [雑誌論文] Analysis of mRNA expression for steroidogenic enzymes in the remaining adrenal cortices attached to adrenocortical adenomas. (2008)
  • 著者名/発表者名: Shigematsu K, Nakagaki T, Yamaguchi N, Kawai K, Sakai H, Takahara O.
  • 雑誌名: Eur J Endocrinol. 158(6) ページ: 867-878
  • NAID: 120006984107
  • 査読あり
• [学会発表] Cellular prion protein regulates the intracellular Ca2+ signaling through its binding to metabotropic glutamate receptor type I, mGluR1. (2010)
  • 著者名/発表者名: 松原岳大
  • 学会等名: 第33回日本分子生物学会総会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド
  • 年月日: 2010-12-07
• [学会発表] Cellular prion protein regulates the intracellular Ca2+ signaling through its binding to metabotropic glutamate receptor type I, mGluR1. (2010)
  • 著者名/発表者名: 松原岳大
  • 学会等名: 日本分子生物学会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド
  • 年月日: 2010-12-07
• [学会発表] Cellular prion protein binds to metabotropic glutamate receptor type I and regulates its function (2009)
  • 著者名/発表者名: 松原岳
  • 学会等名: 第32回日本分子生物学会総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2009-12-09
• [学会発表] Cellular prion protein binds to metabotropic glutamate receptor type I and regulates its function (2009)
  • 著者名/発表者名: 松原岳大
  • 学会等名: 日本分子生物学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2009-12-09
• [学会発表] 異常型プリオン蛋白質による神経細胞変性死におけるmGluR1の役割とプリオン蛋白質との相互作用 (2009)
  • 著者名/発表者名: 松原岳大
  • 学会等名: 日本薬理学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2009-03-16
• [学会発表] 異常型プリオン蛋白質による神経細胞変性死におけるmGluR1の役割とプリオン蛋白質との相互作用 (2009)
  • 著者名/発表者名: 松原 岳大
  • 学会等名: 日本薬理学会
  • 発表場所: パシフイコ横浜
  • 年月日: 2009-03-16
• [備考] ホームページ等