チロシン水酸化酵素の機能発現の新たな制御機構の解明と神経疾患治療法

• 研究課題/領域番号: 20500331
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経化学・神経薬理学
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 山國 徹 東北大学, 大学院・薬学研究科, 准教授 (30333793)
• 連携研究者: 蠣崎 淳 岩手医科大学, 医学部, 研究員 (70458173)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2010
• 研究課題ステータス: 完了 (2010年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2010年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2009年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2008年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: 精神・神経疾患の病態と治療 / チロシン水酸化酵素 / 新規発現制御メカニズム / V-1 / CapZ / F-アクチンの形成促進 / 転写 / siRNA / ドパミンの生合成 / 発現制御 / 移植・再生医療 / 脳神経疾患

研究概要

中脳黒質ドパミン神経変性疾患であるパーキンソン病の新規治療法の開発を目指し、本研究では、私たちが発見したドパミン合成酵素チロシン水酸化酵素(TH)の機能発現を増大させる新規制御因子V-1に着目して、V-1によるTHの制御機構を精査した。その結果、V-1、これに結合する細胞骨格制御因子CapZ_2、および未熟な細胞の増殖・分化を制御するpref-1/DLK1の発現を抑えると、THの転写活性が抑制され、さらにTHタンパク質レベルの低下が認められた。また、V-1とCapZ_2の発現を抑えるとpref-1/DLK1の発現が低下した。つまり、V-1によるTH遺伝子発現制御には細胞骨格制御因子CapZを介したpref-1/DLK1依存的なメカニズムが関与することを初めて突き止めた。

研究成果

• [雑誌論文] Shishihakuhito, a traditional Chinese medicine for atopic dermatitis, suppresses NGF-induced neurite extension by inhibition of MEK/ERK signaling in PC12D cells. (2011)
  • 著者名/発表者名: Nakanishi K, Kawahata I, Sun W, Wang Y, Yoshida M, Ohizumi Y and Yamakuni T.
  • 雑誌名: J. Trad. Med. 巻: 28 ページ: 16-21
  • 査読あり
• [雑誌論文] Shishihakuhito, a traditional Chinese medicine for atopic dermatitis, suppresses NGF-induced neurite extension by inhibition of MEK/ERK signaling in PC12D cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Nakanishi, et al
  • 雑誌名: J.Trad.Med. 巻: 28 ページ: 16-21
  • 査読あり
• [雑誌論文] Determination of asymmetric dimethylarginine and symmetric dimethylarginine in biological samples of mice using LC/MS/MS (2011)
  • 著者名/発表者名: Saigusa, et al
  • 雑誌名: Am.J.Anal.Chem. 巻: 2 ページ: 303-313
  • 査読あり
• [雑誌論文] High-performance liquid chromatography with photo-diode array detection for determination of nobiletin content in the brain and serum of mice administrated the natural compound (2011)
  • 著者名/発表者名: Saigusa, et al
  • 雑誌名: Anal.Bioanal.Chem. 巻: 400 ページ: 3635-3641
  • 査読あり
• [雑誌論文] Two distinct mechanisms for actin capping protein regulation. steric and allosteric inhibition. (2010)
  • 著者名/発表者名: Takeda T, Minakata S, Kawahata I, Kitazawa M, Koike R, Narita A, Ota M, Yamakuni T, Maeda Y, and Nitanai Y.
  • 雑誌名: PLoS Biology 巻: 8(7)
  • 査読あり
• [雑誌論文] V-1, a Positive Regulator of Tyrosine Hydroxylase Gene Expression, Promotes Maitotoxin-and Palytoxin-induced Norepinephrine Secretion in PC12D Cells (2010)
  • 著者名/発表者名: Kakizaki A, Oka N, Tachikawa E, Miyate Y, Takahashi K, Yamamoto T, Taira E, Ohizumi Y, and Yamakuni T
  • 雑誌名: Pharmacometric 巻: 78 ページ: 67-71
  • NAID: 10029055398
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dual effects of nobiletin, a citrus polymethoxy flavone, on catecholamine secretion in cultured bovine adrenal medullary cells. (2010)
  • 著者名/発表者名: Zhang H, Toyohira Y, Ueno S, Shinohara Y, Itoh H, Furuno Y, Yamakuni T, Tsutsumi M, Takahashi K and Yanagihara N
  • 雑誌名: J. Neurochem. 巻: 114 ページ: 1030-1038
  • 査読あり
• [雑誌論文] アミロイドβペプチドの凝集・毒性発現の分子メカニズムの解明と低分子化合物による阻害 (2010)
  • 著者名/発表者名: 山國徹
  • 雑誌名: アルツハイマー病の克服に向けて薬学雑誌 巻: 130 ページ: 493-494
  • 査読あり
• [雑誌論文] 陳皮の抗認知症成分ノビレチンによるアミロイドβペプチド(A.)の神経毒性発現抑制とA. (2010)
  • 著者名/発表者名: 山國徹、中島晶、大泉康
  • 雑誌名: 誘発性記憶障害改善薬学雑誌 巻: 130 ページ: 517-520
  • 査読あり
• [雑誌論文] Two distinct mechanisms for actin capping protein regulation-steric and allosteric inhibition (2010)
  • 著者名/発表者名: Takeda, et al
  • 雑誌名: PLoS Biology 巻: 8(7)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dual effects of nobiletin, a citrus polymethoxy flavone, on catechola mine secretion in cultured bovine adrenal medullary cells (2010)
  • 著者名/発表者名: Zhang, et al
  • 雑誌名: J.Neurochem. 巻: 114 ページ: 1030-1038
  • 査読あり
• [雑誌論文] V-1,a Positive Regulator of Tyrosine Hydroxylase Gene Expression, Promotes Maitotoxin- and Palytoxin-induced Norepinephrine Secretion in PC12D Cells (2010)
  • 著者名/発表者名: Kakizaki, et al
  • 雑誌名: Pharmacometric 巻: 78 ページ: 67-71
  • NAID: 10029055398
  • 査読あり
• [雑誌論文] アミロイドβペプチドの凝集・毒性発現の分子メカニズムの解明と低分子化合物による阻害:アルツハイマー病の克服に向けて (2010)
  • 著者名/発表者名: 山國徹
  • 雑誌名: 薬学雑誌 巻: 130 ページ: 493-494
  • NAID: 130000259536
  • 査読あり
• [雑誌論文] 陳皮の抗認知症成分ノビレチンによるアミロイドβペプチド(Aβ)の神経毒性発現抑制とAβ誘発性記憶障害改善 (2010)
  • 著者名/発表者名: 山國徹, 等
  • 雑誌名: 薬学雑誌 巻: 130 ページ: 517-520
  • NAID: 130000259540
  • 査読あり
• [雑誌論文] (2010)
  • 著者名/発表者名: 山國徹, 中島晶, 大泉康
  • 雑誌名: 日本薬理学会 実験薬理学シリーズ第1巻「創薬、育薬、病態解明のための実践行動薬理学」分担執筆「陳皮成分 nobiletin の抗認知症作用の行動薬理学的証明と機能性食品開発への応用」(金芳堂)
• [雑誌論文] Search for Herbal Extracts with the Activity to Stimulate Tyrosine Hydroxylase Gene Transcription in PC12D Cells. (2009)
  • 著者名/発表者名: Tagaya S, Suetake Y, Yoshida K, Shimura S, Ohizumi Y and Yamakuni T.
  • 雑誌名: Pharmacometrics 巻: 77 ページ: 131-135
  • NAID: 10028212169
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neurobehavioral effects of tetrabromobisphenol A, a brominated flame retardant, in mice. (2009)
  • 著者名/発表者名: Nakajima A., Saigusa D., Tetsu N., Yamakuni T., Tomioka Y. & Hishinuma T.
  • 雑誌名: Toxicol. Lett. 巻: 189 ページ: 78-83
  • 査読あり
• [雑誌論文] 4'-Demethlynobiletin, a bioactive metabolite of nobiletin enhancing PKA/ERK/CREB signaling, rescues learning impairment associated with NMDA receptor antagonism via stimulation of the ERK cascade. (2009)
  • 著者名/発表者名: Md. Al Rahim, Nakajima A., Saigusa D., Tetsu N., Maruyama Y., Shibuya, M., Yamakoshi H., Tomioka Y., Iwabuchi Y. Ohizumi Y. & Yamakuni T.
  • 雑誌名: Biochemistry 巻: 48 ページ: 7713-7721
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nobiletin improves brain ischemia-induced learning and memory deficits through stimulation of CaMKII and CREB phosphorylation. (2009)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Y., Shioda N., Han F., Moriguchi S., Nakajima A., Yokosuka A., Mimaki Y., Sashida Y., Yamakuni T., Ohizumi Y. & Fukunaga K.
  • 雑誌名: Brain Res. 巻: 1292 ページ: 218-229
  • 査読あり
• [雑誌論文] Shishihakuhito, a traditional Chinese medicine for atopic dermatitis, inhibits IgE-mediated histamine release from rat RBL-2H3 basophilic leukocyte cells. (2009)
  • 著者名/発表者名: Wakabayashi M., Sakurai E., Yanai K., Umemura K., Yoshida M., Ohizumi Y. & Yamakuni T.
  • 雑誌名: J. Trad. Med. 巻: 26 ページ: 44-49
  • NAID: 110007137398
  • 査読あり
• [雑誌論文] 4'-Demethlynobiletin, a bioactive metabolite of nobiletin enhancing PKA/ERK/CREB signaling, rescues learning impairment associated with NMDA receptor antagonism via stimulation of the ERK cascade. (2009)
  • 著者名/発表者名: Rahim, et al.
  • 雑誌名: Biochemistry 48 ページ: 7713-7721
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neurobehavioral effects of tetrabromobisphenol A, a brominated flame retardant, in mice. (2009)
  • 著者名/発表者名: Nakajima, et al.
  • 雑誌名: Toxicol.Lett. 189 ページ: 78-83
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nobiletin improves brain ischemia-induced learning and memory deficits through stimulation of CaMKII and CREB phosphorylation. (2009)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto, et al.
  • 雑誌名: Brain Res. 1292 ページ: 218-229
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nobiletin, a citrus flavonoid, improves memory impairment and A. pathology in a transgenic mouse model of Alzheimer's disease. (2008)
  • 著者名/発表者名: Onozuka H, Nakajima A, Matsuzaki K, Shin RW, Ogino K, Saigusa D, Tetsu N, Yokosuka A, Sashida Y, Mimaki Y, Yamakuni T & Ohizumi Y
  • 雑誌名: J. Pharmacol. Exp. Ther. 巻: 326 ページ: 739-744
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel diol-derivative of chalcone produced by bioconversion, 3-(2, 3-dihydroxyphenyl)-1-phenylpropan-1-one, activates PKA/MEK/ERK signaling and antagonizes A.-inhibition of the cascade in cultured rat CNS neurons. (2008)
  • 著者名/発表者名: Md. Al Rahim, Nakajima A, Misawa N, Shindo K, Adachi K, Shizuri Y, Ohizumi Y & Yamakuni T.
  • 雑誌名: Eur. J. Pharmacol 巻: 600 ページ: 10-17
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nobiletin, a citrus flavonoid with neurotrophic action, augments protein kinase A-mediated phosphorylation of the AMPA receptor subunit, GluR1, and the postsynaptic receptor response to glutamate in murine hippocampus. (2008)
  • 著者名/発表者名: Matsuzaki, K., Miyazaki, K., Sakai, S., Yawo, H., Nakata, N., Moriguchi, S., Fukunaga, K., Yokosuka, A., Sashida, Y., Mimaki, Y., Yamakuni T. & Yasushi Ohizumi, Y.
  • 雑誌名: Eur. J. Pharmacol 巻: 578 ページ: 194-200
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nobiletin, a citrus flavonoid, improves memory impairment and Aβ pathology in a transgenic mouse model of Alzheimer's disease (2008)
  • 著者名/発表者名: Onozuka, et.al.
  • 雑誌名: J. Pharmacol. Exp. Ther. 326 ページ: 739-744
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nobiletin, a citrus flavonoid with neurotrophic action, augments protein kinase A-mediated phosphorylation of the AMPA receptor subunit, GluR1, and the postsynaptic receptor response to glutamate in murine hippocampus (2008)
  • 著者名/発表者名: Matsuzaki, et.al.
  • 雑誌名: Eur. J. Pharmacol. 578 ページ: 194-200
  • 査読あり
• [雑誌論文] 3-(2, 3-dihydroxyphenyl)-1-phenylpropan-1-one, activates PKA/MEK/ERK signaling and antagonizes Aβ-inhibition of the cascade in cultured rat CNS neurons (2008)
  • 著者名/発表者名: Rahim Md. A., et.al.
  • 雑誌名: Eur. J. Pharmacol. 600 ページ: 10-17
  • 査読あり
• [学会発表] 新規アクチンダイナミックスの制御因子V-1/CapZ複合体によるチロシン水酸化酵素の発現制御機構 (2011)
  • 著者名/発表者名: 川畑伊知郎、森田淳一、山國徹
  • 学会等名: 第84回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2011-03-23
• [学会発表] V-1/CapZによるアクチンダイナミックスの制御機構とチロシン水酸化酵素の発現調節の関連性 (2010)
  • 著者名/発表者名: 川畑伊知郎、森田淳一、山國徹
  • 学会等名: 第49回日本薬学会東北支部大会
  • 発表場所: 郡山
  • 年月日: 2010-10-24
• [学会発表] ノビレチンの抗アルツハイマー病活性を薬効基盤とする漢方薬・陳皮による認知症克服へのアプローチ (2010)
  • 著者名/発表者名: 山國徹
  • 学会等名: 第31回和漢医薬学総合研究所特別セミナー(招待講演)
  • 発表場所: 富山
  • 年月日: 2010-10-22
• [学会発表] ノビレチンの抗アルツハイマー病活性を薬効基盤とする漢方薬・陳皮による認知症克服へのアプローチ (2010)
  • 著者名/発表者名: 山國徹
  • 学会等名: 第31回和漢医薬学総合研究所特別セミナー
  • 発表場所: 富山(招待講演)
  • 年月日: 2010-10-22
• [学会発表] CapZを介したチロシン水酸化酵素遺伝子発現の新規調節メカニズムの解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 森田淳一、金京梅、中島晶、阿部誠也、山岸祐輔、陳嘉春、大泉康、富岡佳久、山國徹
  • 学会等名: 第130回日本薬学会年会
  • 発表場所: 岡山
  • 年月日: 2010-03-28
• [学会発表] 柑橘類の新しい機能性の発見-in vivo実験による柑橘類成分ノビレチンの抗認知症作用の証明 (2009)
  • 著者名/発表者名: 山國徹
  • 学会等名: 第3回In vivo実験医学シンポジウム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2009-12-09
• [学会発表] チロシン水酸化酵素遺伝子発現調節機構におけるAnkリピートを持つ新規促進因子V-1の作用メカニズムの生化学的・分子生物学的解析 (2009)
  • 著者名/発表者名: 森田淳一、中島晶、阿部誠也、山岸祐輔、金京梅、陳嘉春、大泉康、富岡佳久、山國徹
  • 学会等名: 第48回日本薬学会東北支部会大会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2009-10-18
• [学会発表] 陳皮の抗認知症成分ノビレチンによるアミロイドβペプチド(Aβ)の神経毒性発現抑制とAβ誘発性記憶障害改善 (2009)
  • 著者名/発表者名: 山國徹
  • 学会等名: 第129回日本薬学年会シンポジウム
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2009-03-27
• [図書] 日本薬理学会実験薬理学シリーズ第1巻「創薬、育薬、病態解明のための実践行動薬理学」(分担執筆)「陳皮成分nobiletinの抗認知症作用の行動薬理学的証明と機能性食品開発への応用」pp191-197 (2010)
  • 著者名/発表者名: 山國徹
  • 出版者: 金芳堂
• [図書] 日本薬理学会実験薬理学シリーズ第1巻「創薬、育薬、病態解明のための実践行動薬理学」
  • 著者名/発表者名: 山國徹, 中島晶, 大泉康
  • 出版者: 金芳堂
• [備考]
  • URL: http://www.pharm.tohoku.ac.jp
• [備考]
  • URL: http://www.pharm.tohoku.ac.jp
• [備考]
  • URL: http://www.pharm.tohoku.ac.jp
• [備考]
  • URL: http://www.pharm.tohoku.ac.jp/