新たな作用点をもつ認知症治療薬の開発

• 研究課題/領域番号: 20500340
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経化学・神経薬理学
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 三澤 日出巳 慶應義塾大学, 薬学部, 教授 (80219617)
• 研究分担者: 奥田 隆志 慶應義塾大学, 薬学部, 講師 (00322040)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2010
• 研究課題ステータス: 完了 (2010年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2010年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2009年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2008年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 神経創薬 / 認知症 / トランスポーター / ニコチン受容体 / アセチルコリン

研究概要

様々な病態や老化に伴う認知障害に広く有効な薬物を開発する目的で、新規作用点をもつ薬物の探索を行った。高親和性コリントランスポーター(CHT)はアセチルコリン合成の律速段階を担い、その活性は細胞内のトラフィッキングにより制御されている。CHTのトラフィッキングをモニターするアッセイ系を確立して1000種以上の化合物をスクリーニングすることで、CHT作用薬のシード化合物を得た。また、アルファー7型ニコチン性アセチルコリン受容体の内在性リガンドSLURP1の神経系での発現部位を同定した。

研究成果

• [雑誌論文] Sustained subcutaneous infusion of nicotine enhances cholinergic vasodilation in the cerebral cortex induced by stimulation of the nucleus basalis of Meynert in rats. (2011)
  • 著者名/発表者名: Uchida, S., Hotta, H., Misawa, H., 他
  • 雑誌名: Eur.J.Pharmacol. 654 ページ: 238-240
  • 査読あり
• [雑誌論文] Induced loss of ADAR2 engenders slow death of motor neurons from Q/R site-unedited GluR2. (2010)
  • 著者名/発表者名: Hideyama, T., Yamashita, T., Suzuki, T., Tsuji, S., Higuchi, M., Seeburg, P.H., Takahashi, R., Misawa, H., Kwak, S.
  • 雑誌名: J.Neurosci. 30 ページ: 11917-11925
  • 査読あり
• [雑誌論文] miRNA malfunction causes spinal motor neuron disease. (2010)
  • 著者名/発表者名: Haramanti, S., Chapnik, E., Sztainbreg, H., Eilam-Altstadter, R., Zwang, R., Gershoni, N., McGlinn, E., Heiser, P.W., Wills, A-M., Wirguin, I., Rubin, L., Misawa, H., Tabin C.J., Brown Jr.R., Chen, A., Hornstein, E.
  • 雑誌名: Proc.Natl.Acad.Sci.USA 107 ページ: 13111-13116
  • 査読あり
• [雑誌論文] Induced loss of ADAR2 engenders slow death of motor neurons from Q/R site-unedited GluR2. (2010)
  • 著者名/発表者名: Hideyama T., et al.
  • 雑誌名: J.Neurosci. 巻: 30 ページ: 11917-11925
  • 査読あり
• [雑誌論文] Down-regulation of secreted lymphocyte antigen-6/urokinase-type plasminogen activator receptor-related peptide-1(SLURP-1), an endogenous allosteric α7 nicotinic acetylcholine receptor modulator, in murine and human asthmatic conditions. (2010)
  • 著者名/発表者名: Narumoto O., et al.
  • 雑誌名: Biochem.Biophys.Res.Commun. 巻: 398 ページ: 713-718
  • 査読あり
• [雑誌論文] miRNA malfunction causes spinal motor neuron disease. (2010)
  • 著者名/発表者名: Haramanti S., et al.
  • 雑誌名: Proc.Natl.Acad.Sci.USA. 巻: 107 ページ: 13111-13116
  • 査読あり
• [雑誌論文] Primary sensory neuronal expression of SLURP-1, an endogenous nicotinic acetylcholine receptor ligand. (2009)
  • 著者名/発表者名: Moriwaki, Y., Watanabe, Y., Shinagawa, T., Kai, M., Miyazawa, M., Okuda, T., Kawashima, K., Yanbashi, A., Waguri, S., Misawa, H.
  • 雑誌名: Neurosci.Res. 64 ページ: 403-412
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of SLURP-1, an endogenous alpha7 nicotinic acetylcholine receptor allostreric ligand, in murine bronchial epithelial cells. (2009)
  • 著者名/発表者名: Horiguchi, K., Horiguchi, S., Yamashita, N., Irie, K., Masuda, J., Takano-Ohmuro, H., Himi, T., Miyazawa, M., Moriwaki, Y., Okuda, T., Misawa, H., Ozaki, H., Kawashima, K.
  • 雑誌名: J.Neurosci.Res. 87 ページ: 2740-2747
  • 査読あり
• [雑誌論文] Primary sensory neuronal expression of SLURP-1, an endogenous nicotinic acetylcholine receptor ligand. (2009)
  • 著者名/発表者名: Moriwaki Y., et al.
  • 雑誌名: Neurosci.Res. 64 ページ: 403-412
  • 査読あり
• [雑誌論文] Acetylcholine synthesis and release in NIH3T3 cells coexpressing the high-affinity choline transporter and choline acetyltransferase. (2009)
  • 著者名/発表者名: Fujii T., et al.
  • 雑誌名: J.Neurosci.Res. 87 ページ: 3024-3032
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of SLURP-1, an endogenous alpha7 nicotinic acetylcholine receptor allosteric ligand, in murine bronchial epithelial cells. (2009)
  • 著者名/発表者名: Horiguchi K., et al.
  • 雑誌名: J.Neurosci.Res. 87 ページ: 2740-2747
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of GluR1 in activity-dependent motor system development. (2008)
  • 著者名/発表者名: Zhang, L., Schessl, J., Werner, M., Bonnemann, C., Xiong, G., Mojsilovic-Petrovic, J., Zhou, W., Cohen, A., Seeburg, P., Misawa, H., Jayaram, A., Personius, K., Hollmann, M., Sprengel, R., Kalb, R.
  • 雑誌名: J.Neurosci. 28 ページ: 9953-9968
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aberrant trafficking of the high-affinity choline transporter in AP-3-deficient mice (2008)
  • 著者名/発表者名: Misawa, H., Fujigaya, H., Nishimura, T., Moriwaki, Y., Okuda, T., Kawashima, K., Nakata, K., Ruggiero, A.M., Blakely, R.D., Nakatsu, F., Ohno, H.
  • 雑誌名: Eur.J.Neurosci. 27 ページ: 3109-3117
  • 査読あり
• [雑誌論文] Astrocytes as determinants of disease progression in inherited ALS. (2008)
  • 著者名/発表者名: Yamanaka, K., Chun, S.J., Boillee, S., Fujimori-Tonou, N., Yamashita, H., Gutmann, D.H., Takahashi, R., Misawa, H., Cleveland, D.W.
  • 雑誌名: Nature Neurosci. 11 ページ: 251-253
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of GluRl in activity-dependent motor system development. (2008)
  • 著者名/発表者名: Zhang L., et al.
  • 雑誌名: J. Neurosci. 25 ページ: 9953-9968
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aberrant trafficking of the high-affinity choline transporter in AP-3-deficient mice. (2008)
  • 著者名/発表者名: Misawa H., et al.
  • 雑誌名: Eur. J. Neurosci. 27 ページ: 3109-3117
  • 査読あり
• [学会発表] シナプス小胞トランスボーターの細胞内移行モチーフの探索 (2010)
  • 著者名/発表者名: 神保美紗子, 他2名
  • 学会等名: 第84回日本薬理学年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2010-03-23
• [学会発表] テトラヒドロピリミジン系薬の新たな中枢作用点の同定 (2010)
  • 著者名/発表者名: 小西麻未, 他
  • 学会等名: 第83回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 大阪市
  • 年月日: 2010-03-18
• [学会発表] テトラヒドロピリミジン系薬の新たな中枢神経作用点の同定 (2010)
  • 著者名/発表者名: 小西麻未, 他3名
  • 学会等名: 第83回日本薬理学年会
  • 発表場所: 大阪国際会議場
  • 年月日: 2010-03-18
• [学会発表] テトラヒドロピリミジン系薬の新たな中枢作用点の同定 (2009)
  • 著者名/発表者名: 野村有希, 他
  • 学会等名: 次世代を担う創薬・医療薬理シンポジウム2009
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2009-08-24
• [学会発表] 高親和性コリントランスポーターの細胞内移行 (2009)
  • 著者名/発表者名: 奥田隆志, 他
  • 学会等名: 第82回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 横浜市
  • 年月日: 2009-03-18
• [学会発表] ニコチン性アセチルコリン受容体内在性アロステリックリガンドSLURP1の一次知覚神経での発現 (2008)
  • 著者名/発表者名: 三澤日出巳, 他
  • 学会等名: 第31回日本神経科学大会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2008-07-10
• [学会発表] ニコチン性アセチルコリン受容体の内在性アロステリツクリガンドSLURP-1の一次知覚神経での発現 (2008)
  • 著者名/発表者名: 三澤日出巳, 他4名
  • 学会等名: 第31回日本神経科学大会
  • 発表場所: 横浜市
  • 年月日: 2008-07-10
• [図書] ブレインサイエンスレビュー2010(認知症のトライアングル仮説とコリン作動性ニューロン0 (2010)
  • 著者名/発表者名: 三澤日出巳
  • 出版者: クバプロ