ストレスによるミクログリア活性化メカニズムの解明

• 研究課題/領域番号: 20500359
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経・筋肉生理学
• 研究機関: 日本医科大学
• 研究代表者: 洲鎌 秀永 (洲鎌 秀英) 日本医科大学, 医学部, 講師 (70302461)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2011
• 研究課題ステータス: 完了 (2011年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2011年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円); 2010年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2009年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2008年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: グリア / 神経免疫学 / 拘束ストレス / ミクログリア / ノルアドレナリン受容体 / 副腎皮質ステロイド / LPS / イソプロテレノロール / ダブルノックアウトマウス / RT-PCR / ストレス / アストロサイト / 寒冷刺激 / インターロイキン1β / 海馬 / 視床下部 / 交感神経系 / アストログリア / 中枢神経 / サイトカイン / インターロイキン1 / 感染 / 中心灰白質 / Fos蛋白 / グルタミン酸 / ノルアドレナリン

研究概要

本研究ではストレスによるミクログリア活性化メカニズムの解明を検討した。ミクログリアセルライン(MG6)およびプライマリーミクログリア培養細胞を用いて、RT-PCR法、ウェスタンブロット法によって検討する。セルライン、ウライマリーのいずれでも、アドレナリン受容体β1、β2の発現があった。しかし、β3受容体の発現は無かった。次に、β1、β2アドレナリン受容体アゴニスト(イソプロテレノール)添加によって、その応答を検討した。アゴニスト単独、LPS添加と組み合わせて投与したところ、炎症性サイトカイン(インターロイキン6)の発現に影響は見られなかった。次に、培養ミクログリア細胞に、副腎ステロイド(デキサメサゾン)添加実験を行った。結果、LPS投与による炎症性サイトカイン発現は、著しく抑制された。更に、ノルアドレナリン受容体欠損マウス(ダブルノックアウト)および野生型マウスを用いて、急性拘束ストレスを負荷したところ、野生型マウスでは著明なミクログリア活性化を示した。一方、ダブルノックアウトマウスでは、ストレスによるミクログリア活性化は有意に抑制された。以上の結果より、ストレス時に起こるミクログリア活性化は、交感神経系由来のノルアドレナリンが、脳内ミクログリアβ1、β2受容体を介して、活性化を引き起こしていることが示唆された。又、副腎皮質ホルモンは、ストレス時のミクログリア活性化を抑制するものと考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Ibuprofen ameliorates protein aggregation and astrocytic gliosis, but not cognitive dysfunction, in a transgenic mouse expressing dementia with Lewy bodies-linked P123H b-synuclein (2012)
  • 著者名/発表者名: S ekiyama K, Fujita M, Sekigawa A, Takamatsu Y, Waragai M, Takenouchi T, Sugama S, Hashimoto M
  • 雑誌名: Neurosci Lett 巻: 515(1) 号: 1 ページ: 97-101
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2012.03.037
  • 査読あり
• [雑誌論文] Theaflavins stimulate autophagic degradation of a-synuclein in neuronal cells (2012)
  • 著者名/発表者名: T, Waragai M, Wei J, Sekigawa A, Takamatsu Y, Sugama S, Kitani H, Hashimoto M
  • 雑誌名: Open Journal of Neuroscience 巻: 2-1
  • URL: http://www.rossscience.org/ojns/articles/2075-9088-2-1.pdf
• [雑誌論文] The activation of P2X7 receptor induces cathepsin D-dependent production of a 20-kDa form of IL-1b under acidic extracellular pH in LPS-primed microglial cells (2011)
  • 著者名/発表者名: T akenouchi T, Iwamaru Y, Sugama S, Tsukimoto M, Fujita M, Sekigawa A, Sekiyama K, Sato M, Kojima S, Conti B, Hashimoto M, Kitani H
  • 雑誌名: J. Neurochem 巻: 117 ページ: 712-723
  • DOI: 10.1111/j.1471-4159.2011.07240.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Immunological responses of astroglia in the rat brain under acute stress : interleukin-1 beta co-localized in astroglia (2011)
  • 著者名/発表者名: Sugama S, Takenouchi T, Sekiyama K, Kitani H, Hashimoto M
  • 雑誌名: Neuroscience 巻: 192 ページ: 429-437
  • DOI: 10.1016/j.neuroscience.2011.06.051
• [雑誌論文] Cold stress induced morphological microglial activation and increased IL-1βexpression in astroglial cells in rat brain (2011)
  • 著者名/発表者名: Sugama S, Takenouchi T, Fujita M, Kitani H, Hashimoto M
  • 雑誌名: J. Neuroimmunol 巻: 233 号: 1-2 ページ: 29-36
  • DOI: 10.1016/j.jneuroim.2010.11.002
  • 査読あり
• [雑誌論文] The activation of P2X7 receptor induces cathepsin D-dependent production of a 20-kDa form of IL-1b under acidic extracellular pH in LPS-primed microglial cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Takenouchi T, Iwamaru Y, Sugama S, Tsukimoto M, Fujita M, Sekigawa A, Sekiyama K, Sato M, Kojima S, Conti B, Hashimoto M, Kitani H
  • 雑誌名: Journal of Neurchemistry 巻: 117 ページ: 712-723
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cold stress induced morphological microglial activation and increased IL-1b expression in astroglial cells in rat brain (2011)
  • 著者名/発表者名: Sugama S, Takenouchi T, fujita M, Kitani H, Hashimoto M
  • 雑誌名: Journal of Neuroimmunology 巻: 233 ページ: 29-36
  • 査読あり
• [雑誌論文] Immunological responses of astroglia in the rat brain under acute stress : interletikin-1 beta co-localized in astroglia (2011)
  • 著者名/発表者名: Sugama S, Takenouchi T, Sekiyama K, Kitani H, Hashimoto M
  • 雑誌名: Neuroscience 巻: 192 ページ: 429-437
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aβ-synuclein mutation linked to dementia produces neurodegeneration when expressed in mouse brain (2010)
  • 著者名/発表者名: Fujita M, Sugama S, Sekiyama K, Sekigawa A, Tsukui T, Nakai M, Waragai M, Takenouchi T, Takamatsu Y, Wei J, Rochenstein E, Laspada AR, Masliah E, Inoue S, Hashimoto M
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 1 号: 1 ページ: 110-110
  • DOI: 10.1038/ncomms1101
  • 査読あり
• [雑誌論文] P2X7 receptor signaling pathway as a therapeutic target for neurodegenerative diseases. (2010)
  • 著者名/発表者名: Takenouchi T, Sekiyama K, Sekigawa A, Fujita M, Waragai M, Sugama S, Iwamaru Y, Kitani H, Hashimot M.
  • 雑誌名: Arch Immunol Ther Exp (Warsz). 58 ページ: 91-96
• [雑誌論文] Ab-synuclein mtation linked to dementia produces neurodegeneration when expressed in mouse brain. (2010)
  • 著者名/発表者名: Fujita M, Sugama S, Sekiyama K, Sekigawa A, et al.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 1 ページ: 110-110
  • 査読あり
• [雑誌論文] P2X7 receptors signaling pathway as a therapeutic target for neurodege nerative diseases. (2010)
  • 著者名/発表者名: Takenouchi T, Sekiyama K, Sekigawa A, Fujita M, Waragai M, Sugama S, et al.
  • 雑誌名: Arch Immunol Ther Exp (Warsz) 巻: 58 ページ: 91-91
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interleukin-18 in the CNS (2010)
  • 著者名/発表者名: Alboni S, Cervia D, Sugama S, Conti B
  • 雑誌名: J Neuroinflammation 7 ページ: 9-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] P2X7 receptor signaling pathway as a therapeutic target for neurodegenerative diseases (2010)
  • 著者名/発表者名: Takenouchi T, Sekiyama K, Sekigawa A, Fujita M, Waragai M, Sugama S, Iwamaru Y, Kitani H, Hashimot M
  • 雑誌名: Arch Immunol Ther Exp (Warsz) 58 ページ: 91-96
  • 査読あり
• [雑誌論文] Microglial activation is inhibited by corticosterone in dopaminergic neurodegeneration (2009)
  • 著者名/発表者名: Sugama S, Takenouchi T, Kitani H, Fujita M, Hashimoto M
  • 雑誌名: J. Neuroimmunol 巻: 208(1-2) 号: 1-2 ページ: 104-114
  • DOI: 10.1016/j.jneuroim.2009.01.016
  • 査読あり
• [雑誌論文] Protective role of endogeneous gangliosides for lysosomal pathology in a cellular model of synuclenopathies (2009)
  • 著者名/発表者名: Wei J, Fujita M, Nakai M, Waragai M, Sekigawa A, Sugama S, Takenouchi T, Masliah E, Hashimoto M
  • 雑誌名: Am. J. Pathol 巻: 174(5) 号: 5 ページ: 1891-909
  • DOI: 10.2353/ajpath.2009.080680
  • 査読あり
• [雑誌論文] The role of the P2X7 receptor signaling pathway for the release of autolysosomes in microglial cells (2009)
  • 著者名/発表者名: T akenouchi T, Fujita M, Sugama S, Kitani H, Hashimoto M
  • 雑誌名: Autophagy 巻: 5(5) 号: 5 ページ: 723-724
  • DOI: 10.4161/auto.5.5.8478
• [雑誌論文] Stress-induced microglial activation may facilitate the progression of neurodegenerative disorders (2009)
  • 著者名/発表者名: Sugama S
  • 雑誌名: Medical Hypotheses 巻: 73 号: 6 ページ: 1031-1034
  • DOI: 10.1016/j.mehy.2009.02.047
• [雑誌論文] Differential microglial activation between acute stress and lipopolysaccharide administration (2009)
  • 著者名/発表者名: Sugama S, Takenouchi T, Conti B, Hashimoto M
  • 雑誌名: J. Neuroimmunol 巻: 207(1-2) 号: 1-2 ページ: 24-31
  • DOI: 10.1016/j.jneuroim.2008.11.007
  • 査読あり
• [雑誌論文] Differential microglial activation between acute stress and lipopolysaccharide treatment. (2009)
  • 著者名/発表者名: Sugama S, Takenouchi T, Fujita M, Conti B, Hashimoto M.
  • 雑誌名: J.Neuroimmunol 207 ページ: 24-31
• [雑誌論文] Microglial activation is inhibited by corticosterone in dopaminergic neurodegeneration (2009)
  • 著者名/発表者名: Sugama S, Takenouchi T, Kitani H, Fujita M, Hashimoto M.
  • 雑誌名: J.Neuroimmunol. 208 ページ: 104-114
• [雑誌論文] The activation of P2X7 receptor impairs lysosomal functions and stimulates the release of autophagolysosomes in microglial cells (2009)
  • 著者名/発表者名: Takenouchi T, Nakai M, Iwamaru Y, Sugama S, Tsukimoto M, Fujita M, Wei J, Sekigawa A, Sato M, Kojima S, Kitani H, Hashimoto M.
  • 雑誌名: J.Immunol. 182 ページ: 2051-2062
• [雑誌論文] Lysophospholipids and ATP mutually suppress maturation and release of IL-1 beta in mouse microglial cells using Rho-dependent pathway. (2009)
  • 著者名/発表者名: Takenouchi T, Iwamaru Y, Sugama S, Sato M, Hashimoto M, Kitani H
  • 雑誌名: J.Immunol. 180 ページ: 7827-7839
• [雑誌論文] The role of P2X7 receptor impairs lysosomal functions and stimulates the release of autophagolysosomes in microglial cells (2009)
  • 著者名/発表者名: Takenouchi T, Fujita M, Sugama S, Kitani H, Hashimoto M.
  • 雑誌名: Autophagy 5 ページ: 723-724
• [雑誌論文] Protective role of endogenous gangliosides for lysosomal pathology in a cellular model of synucleinopathies (2009)
  • 著者名/発表者名: Wei J, Fujita M, Nakai M, Waragai M, Sekigawa A, Sugama S, Takenouchi T, Masliah E, Hashimoto M
  • 雑誌名: Am J Pathol. 174 ページ: 1891-1909
• [雑誌論文] Mapping of the full length and the truncated interleukin-18 receptor alpha in the mouse brain. (2009)
  • 著者名/発表者名: Alboni S, Cervia D, Ross B, Montanari C, Gonzalex AS, Sanchez-Alavez M, Marcondes MC, De Vries D, Sugama S, Brunello N, Blom J, Tascedda F, Conti B.
  • 雑誌名: J.Neuroimmunol. 214 ページ: 43-54
• [雑誌論文] Neurotoxic conversion of beta-synuclein : a novel approach to generate a transgenic mouse model of synucleinopathies? (2009)
  • 著者名/発表者名: Fujita M, Sekigawa A, Sekiyama K, Sugama S, Hashimoto M.
  • 雑誌名: J Neurol. 256 ページ: 286-292
• [雑誌論文] Possible roles of microglial cells for neurotoxicity in clinical neurodegenerative diseases and experimental animal models (2009)
  • 著者名/発表者名: Sugama S, Takenouchi T, Cho BP, Joh TH, Hashimoto M, Kitani H.
  • 雑誌名: Inflamma Allergy Drug Targets 8 ページ: 277-284
• [雑誌論文] Interleukin-18 in the CNS (2009)
  • 著者名/発表者名: Alboni S, Cervia D, Sugama S, Conti B
  • 雑誌名: J Neuroinflammation 29 ページ: 7-9
• [雑誌論文] The role of the P2X7 receptor signaling pathway for the release of autolysosomes in microglial cells (2009)
  • 著者名/発表者名: Takenouchi T, Fujita M, Sugama S, Kitani H, Hashimoto M
  • 雑誌名: Autophagy 5 ページ: 723-724
  • 査読あり
• [雑誌論文] Protective role of endogenous gangliosides for lysosomal pathology in a cellular model of synucleinopathies (2009)
  • 著者名/発表者名: Wei J, Fujita M, Nakai M, Waragai M, Sekigawa A, Sugama S, Takenouchi T, Masliah E, Hashimoto M
  • 雑誌名: Am J Pathol 174 ページ: 1891-1909
  • 査読あり
• [雑誌論文] Stress-induced microglial activation may facilitate the progression of neurodegenerative disorders (2009)
  • 著者名/発表者名: Sugama S
  • 雑誌名: Med Hypotheses 73 ページ: 1031-1034
• [雑誌論文] Mapping of the full length and the truncated interleukin-18 receptor alpha in the mouse brain (2009)
  • 著者名/発表者名: Alboni S, Cervia D, Ross B, Montanari C, Gonzalex AS, Sanchez-Alavez M, Marcondes MC, De Vries D, Sugama S, Brunello N, Blom J, Tascedda F, Conti B
  • 雑誌名: J Neuroimmunol 214 ページ: 43-54
  • 査読あり
• [雑誌論文] Modulation of the ATP-induced release and processing of IL-1beta in microglial cells (2009)
  • 著者名/発表者名: Takenouchi T, Sugama S, Iwamaru Y, Hashimoto M, Kitani H
  • 雑誌名: Crit Rev Immunol 29 ページ: 335-345
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neurotoxic conversion of beta-synuclein : a novel approach to generate a transgenic mouse model of synucleinopathies? (2009)
  • 著者名/発表者名: Fujita M, Sekigawa A, Sekiyama K, Sugama S, Hashimoto M
  • 雑誌名: J Neurol 256 ページ: 286-292
  • 査読あり
• [雑誌論文] Possible roles of microglial cells for neurotoxicity in clinical neurode generative diseases and experimental animal models (2009)
  • 著者名/発表者名: Sugama S, Takenouchi T, Cho BP, Joh TH, Hashimoto M, Kitani H
  • 雑誌名: Inflamma Allergy Drug Targets 8 ページ: 277-284
  • 査読あり
• [雑誌論文] Differential microglial activation between acute stress and lipopolysaccharide treatment (2009)
  • 著者名/発表者名: Sugama S, Takenouchi T, Fujita M, Conti B, et al.
  • 雑誌名: Journal of Neuroimmunology 207 ページ: 24-31
  • 査読あり
• [雑誌論文] Microglial activation is inhibited by corticosterone in dopaminergic neurodegeneration (2009)
  • 著者名/発表者名: Sugama S, Takenouchi T, Kitani H, et al.
  • 雑誌名: Journal of Neuroimmunology 208 ページ: 104-114
  • 査読あり
• [雑誌論文] The activation of P2X7 receptor impair lysosomal functions and stimulatesthe release of autophagolysosomes in microglial cells. (2009)
  • 著者名/発表者名: Takenouchi T, Nakai M, Iwamaru Y, Sugama, et al.
  • 雑誌名: Journal of Immunology 182 ページ: 205-262
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lysoshospolipids and ATP mutually suppress maturation and release of IL-1beta in mouse microglial cells using a Rho-dependent pathway (2008)
  • 著者名/発表者名: T akenouchi T, Iwamaru Y, Sugama S, Sato M, Hashimoto M, Kitani H
  • 雑誌名: J. Immunol 巻: 180(12) ページ: 7827-39
  • URL: http://www.jimmunol.org/content/180/12/7827
• [雑誌論文] Interleukin-18 and stress. (2008)
  • 著者名/発表者名: Sugama S, Conti B.
  • 雑誌名: Brain res Rev. 58 ページ: 85-95
• [雑誌論文] Lysophospholipids and ATP mutually suppress maturation and release of IL-1 beta in mouse microglial cells using a Rho-dependent pathway (2008)
  • 著者名/発表者名: Takenouchi T, Iwamaru Y, Sugama S, et al.
  • 雑誌名: Journal of Immunology 180 ページ: 7827-39
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interleukin-18 and stress (2008)
  • 著者名/発表者名: Sugama S, Conti B
  • 雑誌名: Brain Res Rev 58 ページ: 85-95
  • 査読あり
• [雑誌論文] Stress-induced microglial activation may facilitate the progression of neurodegenerative disorders.
  • 著者名/発表者名: Sugama S
  • 雑誌名: Medical Hypotheses 73 ページ: 1031-1034
• [雑誌論文] Modulation of the ATP-induced release and processing of IL-1beta in microglial cells.
  • 著者名/発表者名: Takenouchi T, Sugama S, Iwamaru Y, Hashimoto M, Kitani H.
  • 雑誌名: Crit Rev Immunol 29 ページ: 335-345
• [雑誌論文] Ab-synuclein mtation linked to dementia produces neurodegeneration when expressed in mouse brain.
  • 著者名/発表者名: Fujita M, Sugama S, Sekiyama K, Sekigawa A, et al..
  • 雑誌名: Nature Communications 1 ページ: 110-110
• [学会発表] Immunological responses of astroglia in the rat brain under acute stress (2012)
  • 著者名/発表者名: Sugama S
  • 学会等名: 第89回日本生理学会大会
  • 発表場所: 松本市
  • 年月日: 2012-03-29
• [学会発表] Cold stress induced morphological microglial activation and increased IL-1βexpression in astroglial cells in rat brain (2011)
  • 著者名/発表者名: Sugama S
  • 学会等名: 第88回日本生理学会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2011-03-28
• [学会発表] Cold stress induced morphological microglial activation and increased IL-1b expression in astroglial cells in rat brain. (2011)
  • 著者名/発表者名: Sugama S
  • 学会等名: 第88回日本生理学会大会
• [学会発表] Astroglial response may differ from that of microglial cells in response to acute stress (2010)
  • 著者名/発表者名: Sugama S
  • 学会等名: 第87回日本生理学会
  • 発表場所: 盛岡
  • 年月日: 2010-05-19
• [学会発表] Astroglial response may differ from that of microglial cells in response to acute stress. (2010)
  • 著者名/発表者名: Sugama S
  • 学会等名: 第87回日本生理学会大会
  • 発表場所: 盛岡市
  • 年月日: 2010-05-19
• [学会発表] Astroglial response may differ from that of microglial cells in response to acute stress (2010)
  • 著者名/発表者名: Sugama S
  • 学会等名: 第87回日本生理学会大会
• [学会発表] Differential microglial activation between acute stress and lipopolysaccharide treatment (2009)
  • 著者名/発表者名: Sugama S
  • 学会等名: 第86回日本生理学会(第36回国際生理学会)
  • 年月日: 2009-07-28
• [学会発表] Differential microglial activation between acute stress and lipopolysaccharide treatment (2009)
  • 著者名/発表者名: Sugama S
  • 学会等名: 第36回国際生理学会大会(第86回日本生理学会大会)