ミトコンドリア酸化ストレスによる骨格筋老化の分子機構解明

• 研究課題/領域番号: 20500641
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 応用健康科学
• 研究機関: 地方独立行政法人東京都健康長寿医療センター(東京都健康長寿医療センター研究所)
• 研究代表者: 清水 孝彦 地方独立行政法人東京都健康長寿医療センター(東京都健康長寿医療センター研究所), 東京都健康長寿医療センター研究所, 研究員 (40301791)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2010
• 研究課題ステータス: 完了 (2010年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2010年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2009年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2008年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 骨格筋 / 酸化ストレス / 運動器老化 / ミトコンドリア / モデルマウス / 加齢 / SOD / ATP / 運動能力

研究概要

加齢性の運動器老化は高齢者の生活の質を低下させる要因となっている。レドックスバランスの調節が加齢に伴い破綻し、運動器老化を促進すると考えられているが詳細な分子機構は不明である。本研究は運動器老化における抗酸化酵素Mn-SODの役割を調べるために、Mn-SOD欠損マウスの運動器を解析した。骨格筋特異的Mn-SOD欠損マウスは、体重、摂餌量、耐糖能、筋量は野生型マウスと変わらず正常であったが、筋細胞の中央に核が偏在した中心核を呈し筋再生像が顕著に認められた。また筋ミトコンドリアでのスーパーオキサイドの産生と酸化DNA量が有意に増加していた。運動能力は細胞内ATP枯渇により著しく低下し、ミトコンドリア機能不全を支持した。さらに抗酸化剤の単回投与により可逆的に運動機能が改善した。以上の結果から、運動器のレドックスバランス破綻は骨格筋の機能低下を引き起こすことが明らかとなった。

研究成果

• [雑誌論文] Antioxidant therapy attenuates myocardial telomerase activity reduction in superoxide dismutase-deficient mice. (2011)
  • 著者名/発表者名: Makino, N., Maeda, T., Oyama, J.I., Sasaki, M., Higuchi, Y., Mimori, K. Shimizu, T.
  • 雑誌名: J Mol Cell Cardiol 50 ページ: 670-677
  • NAID: 120004951631
• [雑誌論文] MnSOD deficiency results in elevated oxidative stress and decreased mitochondrial function but does not lead to muscle atrophy during aging. (2011)
  • 著者名/発表者名: Lustgarten, M.S., Jang, Y.C., Liu, Y., Qi, W., Qin, Y., Dahia, P.L., Shi, Y., Bhattacharya, A., Muller, F.L., Shimizu, T., Shirasawa, T., Richardson, A. Van Remmen, H.
  • 雑誌名: Aging Cell 10 ページ: 493-505
• [雑誌論文] Superoxide dismutase deficiency enhances superoxide levels in brain tissues during oxygenation and hypoxia-reoxygenation. (2011)
  • 著者名/発表者名: Sasaki, T., Shimizu, T., Koyama, T., Sakai, M., Uchiyama, S., Kawakami, S., Noda, Y., Shirasawa, T., Kojima, S.
  • 雑誌名: J Neurosci Res 89 ページ: 601-610
• [雑誌論文] Formation of the 42-mer amyloid β radical and the therapeutic role of superoxide dismutase in Alzheimer's disease. (2011)
  • 著者名/発表者名: Murakami, K., Shimizu, T. Irie, K.
  • 雑誌名: J Amino Acid 2011 ページ: 654207-654207
• [雑誌論文] MnSOD deficiency results in elevated oxidative stress and decreased mitochondrial function but does not lead to muscle atrophy during aging (2011)
  • 著者名/発表者名: Lustgarten M., et al.
  • 雑誌名: Aging Cell 巻: 印刷中
  • 査読あり
• [雑誌論文] Superoxide dismutase deficiency enhances superoxide levels in brain tissues during oxygenation and hypoxia-reoxygenation (2011)
  • 著者名/発表者名: Sasaki T., et al.
  • 雑誌名: J.Neuro.Sci. 巻: 89 ページ: 601-610
  • 査読あり
• [雑誌論文] Model mice for tissue-specific deletion of the manganese superoxide dismutase (Mn-SOD) gene. (2010)
  • 著者名/発表者名: Shimizu, T., Kawakami, S., Nojiri, N., Shirasawa, T.
  • 雑誌名: Geriatr Gerontol Int 10 ページ: 70-79
  • NAID: 40005949431
• [雑誌論文] Oxidative stress in skeletal muscle causes severe disturbance of exercise activity without muscle atrophy. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kuwahara, H., Horie, T. Ishikawa, S. Tsuda, C., Kawakami, S., Noda, Y., Kaneko, T., Tahara, S., Tachibana, T., Okabe, M., Melki, J., Takano, R., Toda, T., Morikawa, D., Nojiri, H., Kurosawa, H., Shirasawa, T., Shimizu, T.
  • 雑誌名: Free Rad Biol Med 48 ページ: 1252-1262
• [雑誌論文] Oxidative stress in skeletal muscle causes severe disturbance of exercise activity without muscle atrophy (2010)
  • 著者名/発表者名: Kuwahara K., et al.
  • 雑誌名: Free Rad.Biol.Med. 巻: 48 ページ: 1252-1262
  • 査読あり
• [雑誌論文] Oxidative stress in skeletal muscle causes severe disturbance of exercise activity without muscle atrophy (2010)
  • 著者名/発表者名: Kuwahara K., et al.
  • 雑誌名: Free Rad.Biol.Med. 48 ページ: 1252-1262
  • 査読あり
• [雑誌論文] (2010)
  • 著者名/発表者名: 清水孝彦, ら
  • 雑誌名: 新老年学「第3版」(東京大学出版社) ページ: 213-236
• [雑誌論文] Conditional knockout of MnSOD targeted to type IIB skeletal muscle fibers increases oxidative stress and is sufficient to alter aerobic exercise capacity. (2009)
  • 著者名/発表者名: Lustgarten, M., Jang, Y., Liu, Y., Muller, F., Qi, W., Steinhelper, M., Brooks, S., Larkin, L. M., Shimizu, T., Shirasawa, T., McManus, L., Bhattacharya, A., Richardson, A., Van Remmen, H.
  • 雑誌名: Am J Physiol 297 ページ: 1520-1532
• [雑誌論文] Antioxidant, EUK-8, prevents murine dilated cardiomyopathy. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kawakami, S., Matsuda, A., Sunagawa, T., Noda, Y., Kaneko, T., Tahara, S., Hiraumi, Y., Adachi, S., Matsui, H., Ando, K., Fujita, T., Maruyama, N., Shirasawa, T., Shimizu, T.
  • 雑誌名: Cir J 73 ページ: 2125-2134
  • NAID: 10025937556
• [雑誌論文] Skin atrophy in cytoplasmic SOD-deficient mice and its complete recovery using a vitamin Cderivative. (2009)
  • 著者名/発表者名: Murakami, K., Inagaki, J., Saito, M., Ikeda, Y., Tsuda, C., Noda, Y., Kawakami, S., Shirasawa, T., Shimizu, T.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 382 ページ: 457-61
• [雑誌論文] Conditional knockout of MnSOD targeted to type IIB skeletal muscle fibers increases oxidative stress and is sufficient to alter aerobic exercise capacity (2009)
  • 著者名/発表者名: Lustgarten M., et al.
  • 雑誌名: Am.J.Physiol.Cell Physiol. 297
  • 査読あり
• [雑誌論文] Antioxidant, EUK-8, prevents murine dilated cardiomyopathy (2009)
  • 著者名/発表者名: Kawakami S., et al.
  • 雑誌名: Cir.J. 73 ページ: 2125-2134
  • 査読あり
• [雑誌論文] Skin atrophy in cytoplasmic SOD-deficient mice and its complete recovery using a vitamin C derivative (2009)
  • 著者名/発表者名: Murakami K., et al.
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 382 ページ: 457-461
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clk-1 deficiency induces apoptosis associated with mitochondrial dysfunction in mouse embryos. (2008)
  • 著者名/発表者名: Takahashi, M., Shimizu, T., Moriizumi, E. Shirasawa, T.
  • 雑誌名: Mech Ageing Dev 129 ページ: 291-298
• [雑誌論文] Retinal dysfunction and progressive retinal cell death in SOD1-deficient mice. (2008)
  • 著者名/発表者名: Hashizume, K., Hirasawa, M., Imamura, Y., Noda, S., Shimizu, T., Shinoda, K., Kurihara, T., Noda, K., Ozawa, Y., Ishida, S., Miyake, Y., Shirasawa, T., Tsubota, K.
  • 雑誌名: Am J Pathol 172 ページ: 1325-1331
• [雑誌論文] Retinal dysfunction and progressive retinal cell death in SOD1-deficient mice (2008)
  • 著者名/発表者名: Hashizume K., et al.
  • 雑誌名: Am. J. Pathol. 172 ページ: 1325-1331
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clk-1 deficiency induces apoptosis associated with mitochondrial dysfunction in mouse embryos (2008)
  • 著者名/発表者名: Takahashi M., et al.
  • 雑誌名: Mech. Ageing Dev. 129 ページ: 291-298
  • 査読あり
• [雑誌論文] (2008)
  • 著者名/発表者名: 清水孝彦, ら
  • 雑誌名: 老化・老年病のための動物実験ガイドブック(アドスリー) ページ: 115-122
• [学会発表] 細胞内SOD欠損による運動器障害の解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 清水孝彦、白澤卓二
  • 学会等名: 第33回日本分子生物学会年会・第83 回日本生化学会大会合同大会
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] 細胞質酸化ストレスは低代謝型骨減少症を引き起こす (2010)
  • 著者名/発表者名: 森川大智、野尻英俊、斎田良知、津田千鶴、斎藤充、宮崎剛、金子和夫、清水孝彦
  • 学会等名: 第33回日本分子生物学会年会・第83回日本生化学会大会合同大会
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] Intracellular superoxide dismutase deficiency decreased bone mass in vivo by impairment of cell viability and redox balance in osteoblasts. (2010)
  • 著者名/発表者名: Saita, Y.Nojiri, H.Tsuda, C.Miyazaki, T.Morikawa, D., Kaneko, K.Shimizu, T.
  • 学会等名: The 32th Annual Meeting, The American Society for Bone and Mineral Research (ASBMR), Tronto
  • 発表場所: Canada
• [学会発表] 筋細胞におけるミトコンドリア内酸化ストレスは呼吸鎖を障害し著しい運動能力の低下をきたす (2010)
  • 著者名/発表者名: 野尻英俊、桑原宏朋、森川大智、斎田良知、金子和夫、清水孝彦
  • 学会等名: 第25回日本整形外科学会基礎学術集会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] Antioxidant, EUK-8, prevents murine dilated cardiomyopathy. (2010)
  • 著者名/発表者名: Shirasawa, T., Kawakami, S., Shimizu, T.
  • 学会等名: Gordon Research Conferences
  • 発表場所: Les Diablerets, Switzerland
• [学会発表] Superoxide dismutase deficiency in cytoplasm exacerbated bone loss under reduced mechanical loading (2010)
  • 著者名/発表者名: Morikawa D., et al.
  • 学会等名: ASBMR
  • 発表場所: Tronto, Canada
• [学会発表] Oxidative stress in skeletal muscle causes severe disturbance of exercise activity without muscle atrophy. (2009)
  • 著者名/発表者名: Shimizu, T.Horie, T.Kuwahara, H.Ishikawa, S.Tsuda, C.Kaneko, T.Tahara, S.Nojiri, N.Shirasawa, T.
  • 学会等名: 第32回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] Copper/zinc superoxide dismutase deficiency causes low turnover osteopenia. (2009)
  • 著者名/発表者名: Tsuda, C.Nojiri, H.Saita, Y.Miyazaki, T.Ozawa, Y.Morikawa, D.Shimizu, T.
  • 学会等名: 第32回日本分子生物学会年会
• [学会発表] Copper/zinc superoxide dismutase deficiency causes low turnover osteopenia via osteoblastic dysfunction. (2009)
  • 著者名/発表者名: Nojiri, H.Saita, Y.Tsuda, C.Morikawa, D., Kurosawa, H.Shimizu, T.
  • 学会等名: The 31th Annual Meeting, The American Society for Bone and Mineral Research (ASBMR)
  • 発表場所: Denver, Colorado
• [学会発表] ミ活性酸素と臓器老化-SOD欠損マウスを用いた解析- (2009)
  • 著者名/発表者名: 清水孝彦、白澤卓二
  • 学会等名: 第9回日本抗加齢医学会総会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] 臓器特異的にMn-SODをノックアウトしたマウス・心筋組織のミトコンドリアの形態 (2009)
  • 著者名/発表者名: 立花利公、野尻英俊、清水孝彦、岡部正隆、白澤卓二
  • 学会等名: 日本顕微鏡学会第65回学術講演会
  • 発表場所: 仙台
• [学会発表] 骨格筋特異的Mn-SOD欠損マウスの酸化ストレスによる運動能不全の解析 (2009)
  • 著者名/発表者名: 堀江哲郎、津田千鶴、石川慎、野田義博、桑原宏朋、川上哲、小澤裕介、白澤卓二、清水孝彦
  • 学会等名: 日本農芸化学会2009年度大会
  • 発表場所: 福岡
• [学会発表] Mn-SOD コンディショナルノックアウトマウスを用いた抗老化研究 (2009)
  • 著者名/発表者名: 清水孝彦、白澤卓二
  • 学会等名: 第123回日本薬学会年会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] Development of a monoclonal antibody against the toxic conformer of the 42-mer amyloid β protein (2009)
  • 著者名/発表者名: Murakami K., et al.
  • 学会等名: Society for Neuroscience
  • 発表場所: Chicago, USA
• [学会発表] Analysis of heart/muscle-specific Mn-SOD-deficient mice.The Japan-Korea Joint Seminar : Toward the Establishment of Asian Aging Research and Education Center (2008)
  • 著者名/発表者名: Shimizu, T.
  • 学会等名: Nagasaki
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] 骨格筋の運動機能におけるMn-SODの役割 (2008)
  • 著者名/発表者名: 清水孝彦、堀江哲郎、桑原宏朋、津田千鶴、石川慎、野田義博、川上哲、白澤卓二
  • 学会等名: 日本基礎老化学会第31回大会
  • 発表場所: 松本
• [学会発表] 抗酸化剤投与によるMn-SOD欠損に起因する拡張型心筋症の予防と治療 (2008)
  • 著者名/発表者名: 川上哲、松田瑛奈、金子孝夫、田原正一、砂川忠広、白澤卓二、清水孝彦
  • 学会等名: 日本基礎老化学会第31回大会
  • 発表場所: 松本
• [学会発表] ミトコンドリアフリーラジカルと臓器障害 (2008)
  • 著者名/発表者名: 清水孝彦、白澤卓二
  • 学会等名: 第8回日本抗加齢医学会総会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] 骨格筋特異的Mn-SOD欠損マウスを用いた筋機能と活性酸素過剰解析 (2008)
  • 著者名/発表者名: 堀江哲郎、津田千鶴、石川慎、野田義博、桑原宏朋、川上哲、小澤裕介、吉田朋恵、白澤卓二、清水孝彦
  • 学会等名: 第8回日本抗加齢医学会総会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] CuZn-SOD欠損マウスは加齢性皮膚炎を発症する (2008)
  • 著者名/発表者名: 稲垣潤、池田泰隆、川上哲、白澤卓二、清水孝彦
  • 学会等名: 第8回日本抗加齢医学会総会
• [学会発表] 抗酸化剤投与によるmitochondrial cardiomyopathyの予防と治療 (2008)
  • 著者名/発表者名: 川上哲、松田瑛奈、金子孝夫、田原正一、白澤卓二、清水孝彦
  • 学会等名: 第8回日本抗加齢医学会総会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] Protective effects of astaxanthin on 6-hydroxydopamine-induced apoptosis in human neuroblastoma SH-SY5Y cells (2008)
  • 著者名/発表者名: Ikeda Y., et al.
  • 学会等名: Society for Neuroscience
  • 発表場所: Washington DC, USA
• [図書] 老化遺伝子,新老年学「第3版」編集代表:大内尉義、秋山弘子 (2010)
  • 著者名/発表者名: 清水孝彦、白澤卓二
  • 出版者: 東京大学出版会
• [図書] 臓器老化モデルマウスを用いた抗老化食品の探索49巻1号 (2010)
  • 著者名/発表者名: 清水孝彦
  • 出版者: 化学と生物化学と生物編集部
• [図書] Mn-SODコンディショナルノックアウトマウスを用いた抗老化研究130巻1号 (2010)
  • 著者名/発表者名: 清水孝彦、白澤卓二
  • 出版者: 薬学雑誌日本薬学会
• [図書] 新老年学「第3版」 (2010)
  • 著者名/発表者名: 清水孝彦, ら
  • 出版者: 東京大学出版会
• [図書] 酸化ストレスモデルマウス,老化・老年病研究のための動物実験ガイドブック (2008)
  • 著者名/発表者名: 清水孝彦、川上哲、白澤卓二
  • 出版者: 日本基礎老化学会編アドスリー社
• [備考] ホームページ等
• [備考]
  • URL: http://www.tmig.or.jp/J_TMIG/j_research/DA12.html
• [備考]
  • URL: http://www.tmig.or.jp/J_TMIG/j_research/A11.html
• [産業財産権] アミロイドβのターン構造を認識する抗体 (2010)
  • 発明者名: 入江一浩, ら
  • 権利者名: 入江一浩, ら
  • 出願年月日: 2010-10-18
  • 外国
• [産業財産権] アミロイドβのターン構造を認識する抗体 (2009)
  • 発明者名: 入江一浩, ら
  • 権利者名: 入江一浩, ら
  • 産業財産権番号: 2009-239542
  • 出願年月日: 2009-10-16