脳血管タンパク質のチロシンリン酸化に着目した脳血管障害の分子基盤解明と治療戦略

• 研究課題/領域番号: 20590091
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 生物系薬学
• 研究機関: 東京薬科大学
• 研究代表者: 高木 教夫 東京薬科大学, 薬学, 教授 (50318193)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2010
• 研究課題ステータス: 完了 (2010年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2010年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2009年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2008年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 脳虚血 / 脳血管 / チロシンリン酸化 / 血液脳関門 / 活性酸素種 / チロシンキナーゼ / タイトジャンクション / Occludin

研究概要

本研究は、脳梗塞後の血液脳関門破綻におけるタンパク質チロシンリン酸化の役割解明を試みた。その結果、血液脳関門を構成するtight junctionタンパク質occludinが、脳梗塞後に顕著にチロシンリン酸化され、このoccludinチロシンリン酸化の増大は血液脳関門破綻と梗塞巣増大に関与すること、その上流にPGE2受容体EP1が存在することが明らかとなった。さらに、脳梗塞後のタンパク質チロシンリン酸化は活性酸素種産生源であるNADPH oxidaseサブユニット量の増加に関与していることを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] NADPH oxidase-mediated oxidative damage to proteins in the postsynaptic density after transient cerebral ischemia and reperfusion. (2011)
  • 著者名/発表者名: Murotomi K, Takagi N, Takeo S, Tanonaka K
  • 雑誌名: Mol.Cell.Neurosci. 46(3)(corresponding author) ページ: 681-688
• [雑誌論文] NADPH oxidase-mediated oxidative damage to proteins in the postsynaptic density after transient cerebral ischemia and reperfusion (2011)
  • 著者名/発表者名: Murotomi K, Takagi N, Takeo S, Tanonaka K?
  • 雑誌名: Mol.Cell.Neurosci. 巻: 46 ページ: 681-688
  • 査読あり
• [雑誌論文] mGluR1 antagonist decreased NADPH oxidase activity and superoxide production after transient focal cerebral ischemia. (2010)
  • 著者名/発表者名: Murotomi K, Takagi N, Mizutani R, Honda T, Ono M, Takeo S, Tanonaka K
  • 雑誌名: J.Neurochem. 114(corresponding author) ページ: 1711-1719
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prostanoid EP1 receptor antagonist reduces blood-brain barrier leakage after cerebral ischemia. (2010)
  • 著者名/発表者名: Fukumoto K, Takagi N, Yamamoto R, Moriyama Y, Takeo S, Tanonaka K
  • 雑誌名: Eur.J.Pharmacol. 640(1-3)(corresponding author) ページ: 82-86
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prostanoid EP1 receptor antagonist reduces blood-brain barrier leakage after cerebral ischemia. (2010)
  • 著者名/発表者名: Fukumoto K, Takagi N, Yamamoto R, Moriyama Y, Takeo S, Tanonaka K
  • 雑誌名: Eur.J.Pharmacol. 巻: 640 ページ: 82-86
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of src activity decreases tyrosine phosphorylation of occludin in brain capillaries and attenuates increase in permeability of the blood-brain barrier after transient focal cerebral ischemia. (2009)
  • 著者名/発表者名: Takenaga Y, Takagi N, Murotomi K, Tanonaka K, Takeo S
  • 雑誌名: J.Cereb.Blood Flow Metab. 29(6)(corresponding author) ページ: 1099-1108
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of src activity decreases tyrosine phosphorylation of occludin in brain capillaries and attenuates increase in permeability of the blood-brain barrier after transient focal cerebral ischemia. (2009)
  • 著者名/発表者名: Takenaga Y, Takagi N, Murotomi K, Tanonaka K, Takeo S
  • 雑誌名: Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism 29 ページ: 1099-1108
  • 査読あり
• [雑誌論文] mGluRl antagonist decreases tyrosine phosphorylation of NMDA receptor and attenuates infarct size after transient focal cerebral ischemia. (2008)
  • 著者名/発表者名: Murotomi K, Takagi N, Takayanagi G, Ono M, Takeo S, Tanonaka
  • 雑誌名: Journal of Neurochemistry 105 ページ: 1625-1634
  • 査読あり
• [学会発表] NADPH oxidaseは一過性局所脳虚血後のシナプス後肥厚部関連タンパク質の酸化障害に寄与する (2011)
  • 著者名/発表者名: 室冨和俊、高木教夫、田野中浩一
  • 学会等名: 第84回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2011-03-22
• [学会発表] NADPH oxidaseは一過性局所脳虚血後のシナプス後肥厚部関連タンパク質の酸化障害に寄与する (2011)
  • 著者名/発表者名: 室冨和俊、高木教夫、田野中浩一
  • 学会等名: 第84回 日本薬理学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2011-03-22
• [学会発表] 一過性局所脳虚血後のNADPH oixdaseを介したスーパーオキシド産生におけるmGluR1の関与 (2010)
  • 著者名/発表者名: 室冨和俊,高木教夫,大野恵美,水谷玲子,竹尾聰,田野中浩一
  • 学会等名: 第83回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2010-03-16
• [学会発表] 一過性局所脳虚血後のoccludinチロシンリン酸化と血液脳関門破綻へのSrcの関与 (2009)
  • 著者名/発表者名: 室冨和俊,高木教夫,竹永悠司,竹尾聰,田野中浩一
  • 学会等名: 第82回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2009-03-16
• [学会発表] Inhibition of protein tyrosine kinase prevents disruption of blood brain barrier and attenuates infarct size after transient focal cerebral ischemia (2008)
  • 著者名/発表者名: K.Murotomi, N.Takagi, Y.Takenaga, S.Takeo, K.Tanonaka
  • 学会等名: 第51回日本神経化学大会
  • 発表場所: 富山
  • 年月日: 2008-09-11
• [学会発表] 虚血性脳障害の病態解析と治療戦略 (2008)
  • 著者名/発表者名: 高木教夫
  • 学会等名: 第52回日本薬学会関東支部大会
  • 発表場所: 千葉
  • 年月日: 2008-01-04