核内受容体LXR選択的モジュレーターによる特異的HDL上昇の分子機構

• 研究課題/領域番号: 20590116
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 創薬化学
• 研究機関: 国立医薬品食品衛生研究所
• 研究代表者: 最上 知子 国立医薬品食品衛生研究所, 機能生化学部, 室長 (90174333)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2010
• 研究課題ステータス: 完了 (2010年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2010年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2009年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2008年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 核内受容体 / LXR / HDL / 選択的モジュレーター / ABCA1 / PPARγ / RXR

研究概要

核内受容体LXR はHDL 産生トランスポーターABCA1の発現を促進するが、lipogenesisを亢進することから、細胞組織・遺伝子選択的モジュレーターの開発が期待されている。本研究ではLXR/RXR 選択的モジュレーターの分子機構を解析し、以下の知見を得た。LXRαアゴニスト/LXRβアンタゴニストRiccardin C による転写活性化には、LXRαのヘリックス3-7と327位のアラニンが決定的な役割を持つ。またRXRアゴニストPA024、HX630、トリブチルスズはLXR/RXR を活性化する能力が異なり、細胞選択的にABCA1発現とHDL産生を促進する。

研究成果

• [雑誌論文] Tributyltin chloride induces ABCA1 expression and apolipoprotein A-I-mediated cellular cholesterol efflux by activating LXRalpha/RXR. (2011)
  • 著者名/発表者名: Cui H, Okuhira K, Ohoka N, Naito M, Kagechika H, Hirose A, Nishimaki-Mogami T
  • 雑誌名: Biochem Pharmacol. 81 ページ: 819-824
• [雑誌論文] Tributyltin chloride induces ABCA1 expression and apolipoprotein A-I-mediated cellular cholesterol efflux by activating LXRalpha/RXR. (2011)
  • 著者名/発表者名: Cui H, et al.
  • 雑誌名: Biochem Pharmacol. 巻: 81 ページ: 819-824
  • 査読あり
• [雑誌論文] Binding of PDZ-RhoGEF to ATP-binding cassette transporter A1 (ABCA1) induces cholesterol efflux through RhoA activation and prevention of transporter degradation. (2010)
  • 著者名/発表者名: Okuhira K, Fitzgerald ML, Tamehiro N, Ohoka N, Suzuki K, Sawada JI, Naito M, Nishimaki-Mogami T
  • 雑誌名: J Biol Chem 285 ページ: 16369-16377
• [雑誌論文] HDL産生トランスポーターABCA1の肝での二重転写制御機構生化学 (2010)
  • 著者名/発表者名: 最上(西巻)知子
  • 雑誌名: 82 ページ: 852-856
• [雑誌論文] Binding of PDZ-RhoGEF to ATP-binding cassette transporter A1 (ABCA1) induces cholesterol efflux through RhoA activation and prevention of transporter degradation. (2010)
  • 著者名/発表者名: Okuhira K, et al
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 285 ページ: 16369-16377
  • 査読あり
• [雑誌論文] HDL産生トランスポーターABCA1の肝での二重転写制御機構 (2010)
  • 著者名/発表者名: 最上(西巻)知子
  • 雑誌名: 生化学 巻: 82 ページ: 852-856
• [雑誌論文] The RXR agonists PA024 and HX630 have different abilities to activate LXR/RXR and to induce ABCA1 expression in macrophage cell lines. (2008)
  • 著者名/発表者名: Nishimaki-Mogami T, Tamehiro N, Sato Y, Okuhira K, Sai K, Kagechika H, Shudo K, Abe-Dohmae S, Yokoyama S, Inoue K, Sawada J
  • 雑誌名: Biochem Pharmacol 76 ページ: 1006-1013
• [雑誌論文] The RXR agonists PA024 and HX630 have different abilities to activate LXR/RXR and to induce ABCA1 expression in macrophage cell lines (2008)
  • 著者名/発表者名: Nishimaki-Mogami T, et al
  • 雑誌名: Biochem Pharmacol 76 ページ: 1006-1013
  • 査読あり
• [学会発表] Regulation of human hepatic ABCA1 gene expression by sterols (2010)
  • 著者名/発表者名: Tomoko Nishimaki-Mogami
  • 学会等名: 第42回日本動脈硬化学会総会シンポジウム
  • 発表場所: 岐阜市
  • 年月日: 2010-07-15
• [学会発表] Regulation of human hepatic ABCA1 gene expression by sterols (2010)
  • 著者名/発表者名: 最上(西巻)知子
  • 学会等名: 第42回日本動脈硬化学会総会(シンポジウム)
• [学会発表] Liver X receptor(LXR)modulators : potential therapeutic agents for raising HDL levels and protecting against atherosclerosis (2009)
  • 著者名/発表者名: Tomoko Nishimaki-Mogami
  • 学会等名: 第41回日本動脈硬化学会総会シンポジウム
  • 発表場所: 山口市
  • 年月日: 2009-07-18
• [学会発表] Liver X receptor (LXR) modulators : potential therapeutic agents for raising HDL levels and protecting against atherosclerosis (2009)
  • 著者名/発表者名: 最上(西巻)知子
  • 学会等名: 第41回日本動脈硬化学会総会(シンポジウム)
• [学会発表] 核内レセプターと胆汁酸・脂質代謝 (2008)
  • 著者名/発表者名: 最上(西巻)知子
  • 学会等名: 第30回胆汁酸研究会サテライトシンポジウム