抗体遺伝子のクラススイッチ組換え及び体細胞突然変異制御の分子機構

• 研究課題/領域番号: 20590277
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 医化学一般
• 研究機関: 岐阜大学 (2010); 京都大学 (2008-2009)
• 研究代表者: 長岡 仁 岐阜大学, 医学系研究科, 教授 (20270647)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2010
• 研究課題ステータス: 完了 (2010年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2010年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2009年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2008年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 遺伝子 / 核酸 / ゲノム / 免疫学 / 抗体遺伝子 / AID / 発現調節 / 体細胞突然変異 / クラススイッチ組換え / 免疫 / 発がん

研究概要

AIDは抗体遺伝子の改変や細胞の腫瘍化に係るタンパク質で、その発現制御と作用機構を分子レベルで解析した。AIDの遺伝子Aicdaの制御にエンハンサーとサイレンサーとして機能するエレメントをin vitro及びin vivoで明らかにし、そこに結合する因子を同定した。また、AID分子にヒストンシャペロンSpt6が結合する事また、AIDのC末端ドメインは抗体遺伝子のクラススイッチ組み換えでDNA修復の過程に関与する事を明らかにした。これらの知見はAIDの機能やその破綻による細胞がん化過程の理解に重要な情報を提供する。

研究成果

• [雑誌論文] The AID Dilemma : Infection, or Cancer (2012)
  • 著者名/発表者名: Honjo, T., Kobayashi, M., Begum, N., Kotani, A., Sabouri, S., and Nagaoka, H.
  • 雑誌名: Adv Cancer Res 巻: 113 ページ: 1-44
• [雑誌論文] Imatinib mesylate directly impairs class switch recombination through downregulation of AID : its potential efficacy as an AID suppressor (2012)
  • 著者名/発表者名: Kawamata, T., Lu, J., Sato, T., Tanaka, M., Nagaoka, H., Agata, Y., Toyoshima, T., Yokoyama, K., Oyaizu, N., Nakamura, N., Ando, K., Tojo, A., and Kotani, A.
  • 雑誌名: Blood
  • 査読あり
• [雑誌論文] The AID Dilemma : Infection, or Cancer? (2012)
  • 著者名/発表者名: Honjo, T, 他
  • 雑誌名: Adv Cancer Res 巻: 113 ページ: 1-44
• [雑誌論文] Activation-Induced Cytidine Deaminase Expression in CD4 T Cells is Associated with a Unique IL-10-Producing Subset that Increases with Age (2011)
  • 著者名/発表者名: Qin, H., Suzuki, K., Nakata, M., Chikuma, S., Izumi, N., Thi Huong, L., Maruya, M., Fagarasan, S., Busslinger, M., Honjo, T., and Nagaoka, H.
  • 雑誌名: PLoS One 6 巻: e29141
  • NAID: 120003726138
  • 査読あり
• [雑誌論文] Histone chaperone Spt6 is required for class switch recombination but not somatic hypermutation (2011)
  • 著者名/発表者名: Okazaki, I. M., Okawa, K., Kobayashi, M., Yoshikawa, K., Kawamoto, S., Nagaoka, H., Shinkura, R., Kitawaki, Y., Taniguchi, H., Natsume, T., Iemura, S., and Honjo, T.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 巻: 108 ページ: 7920-7925
  • NAID: 120003163668
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activation-Induced Cytidine Deaminase Expression in CD4 T Cells is Associated with a Unique IL-10-Producing Subset that Increases with Age (2011)
  • 著者名/発表者名: Qin, H., 他
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 6(12)(電子出版)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Histone chaperone Spt6 is required for class switch recombination but not somatic hypermutation (2011)
  • 著者名/発表者名: Okazaki, IM, 他
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A 巻: 108(19) ページ: 7920-7925
  • 査読あり
• [雑誌論文] AID-induced T-lymphoma or B-leukemia/lymphoma in a mouse BMT model (2010)
  • 著者名/発表者名: Komeno, Y., Kitaura, J., Watanabe-Okochi, N., Kato, N., Oki, T., Nakahara, F., Harada, Y., Harada, H., Shinkura, R., Nagaoka, H., Hayashi, Y., Honjo, T., and Kitamura, T.
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 24 ページ: 1018-1024
  • 査読あり
• [雑誌論文] Preventing AID, a physiological mutator, from deleterious activation : regulation of the genomic instability that is associated with antibody diversity (2010)
  • 著者名/発表者名: Nagaoka, H., Tran, T. H., Kobayashi, M., Aida, M., and Honjo, T.
  • 雑誌名: Int Immunol 巻: 22 ページ: 227-235
  • NAID: 10027391988
• [雑誌論文] B cell-specific and stimulation-responsive enhancers derepress Aicda by overcoming the effects of silencers (2010)
  • 著者名/発表者名: Tran, T. H., Nakata, M., Suzuki, K., Begum, N. A., Shinkura, R., Fagarasan, S., Honjo, T., and Nagaoka, H.
  • 雑誌名: Nat Immunol 巻: 11 ページ: 148-154
  • NAID: 120001741673
  • 査読あり
• [雑誌論文] Preventing AID, a physiological mutator, from deleterious activation : regulation of the genomic instability that is associated with antibody diversity (2010)
  • 著者名/発表者名: Nagaoka, H., 他
  • 雑誌名: Int Immunol 巻: 22(4) ページ: 227-235
  • NAID: 10027391988
• [雑誌論文] AID-induced T-lymphoma or B-leukemia/lymphoma in a mouse BMT model (2010)
  • 著者名/発表者名: Komeno, Y., 他
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 24(5) ページ: 1018-1024
  • 査読あり
• [雑誌論文] B cell-specific and stimulation-responsive enhancers derepress Aicda by overcoming the effects of silencers. (2010)
  • 著者名/発表者名: Tran, TH, 他
  • 雑誌名: Nat Immunol 巻: 11 ページ: 148-154
  • 査読あり
• [雑誌論文] Preventing AID, a physiological mutator, from deleterious activation : regulation of the genomic instability that is associated with antibody diversity. (2010)
  • 著者名/発表者名: Nagaoka, H, 他
  • 雑誌名: Int Immunol 巻: 22 ページ: 227-235
  • NAID: 10027391988
• [雑誌論文] AID-induced T-lymphoma or B-leukemia/lymphoma in a mouse BMT model. (2010)
  • 著者名/発表者名: Komeno, Y, 他
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 24 ページ: 1018-1024
  • 査読あり
• [雑誌論文] Further evidence for involvement of a noncanonical function of uracil DNA glycosylase in class switch recombination (2009)
  • 著者名/発表者名: Begum, N. A., Stanlie, A., Doi, T., Sasaki, Y., Jin, H. W., Kim, Y. S., Nagaoka, H., and Honjo, T.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 巻: 106 ページ: 2752-2757
  • 査読あり
• [雑誌論文] The C-terminal region of activation-induced cytidine deaminase is responsible for a recombination function other than DNA cleavage in class switch recombination (2009)
  • 著者名/発表者名: Doi, T., Kato, L., Ito, S., Shinkura, R., Wei, M., Nagaoka, H., Wang, J., and Honjo, T.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 巻: 106 ページ: 2758-2763
  • 査読あり
• [雑誌論文] AID-induced decrease in topoisomerase 1 induces DNA structural alteration and DNA cleavage for class switch recombination (2009)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi, M., Aida, M., Nagaoka, H., Begum, N. A., Kitawaki, Y., Nakata, M., Stanlie, A., Doi, T., Kato, L., Okazaki, I. M., Shinkura, R., Muramatsu, M., Kinoshita, K., and Honjo, T.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 巻: 106 ページ: 22375-22380
  • NAID: 120001749564
  • 査読あり
• [雑誌論文] Apex2 is required for efficient somatic hypermutation but not for class switch recombination of immunoglobulin genes (2009)
  • 著者名/発表者名: Sabouri, Z., Okazaki, I. M., Shinkura, R., Begum, N., Nagaoka, H., Tsuchimoto, D., Nakabeppu, Y., and Honjo, T.
  • 雑誌名: Int Immunol 巻: 21 ページ: 947-955
  • NAID: 10025387710
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular mechanism for generation of antibody memory (2009)
  • 著者名/発表者名: Shivarov, V., Shinkura, R., Doi, T., Begum, N. A., Nagaoka, H., Okazaki, I. M., Ito, S., Nonaka, T., Kinoshita, K., and Honjo, T.
  • 雑誌名: Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 巻: 364 ページ: 569-575
  • 査読あり
• [雑誌論文] Apex2 is required for efficient somatic hypermutation but not for class switch recombination of immunoglobulin genes. (2009)
  • 著者名/発表者名: Sabouri, Z, 他
  • 雑誌名: Int Immunol 巻: 21 ページ: 947-955
  • 査読あり
• [雑誌論文] AID-induced decrease in topoisomerase 1 induces DNA structural alteration and DNA cleavage for class switch recombination. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi, M, 他
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A 巻: 106 ページ: 22375-22380
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular mechanism for generation of antibody memory (2009)
  • 著者名/発表者名: Shivarov, 他
  • 雑誌名: Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 364 ページ: 569-75
• [雑誌論文] The C-tsrminal region of activation-induced cytidine dearainase is responsible for a recombination function other than DNA cleavage in class switch recombination (2009)
  • 著者名/発表者名: Doi, 他
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 106 ページ: 2758-63
  • 査読あり
• [雑誌論文] Further evidence for involvement of a noncanonical function of uracil DNA glycosylase in class switch recombination (2009)
  • 著者名/発表者名: Begum, 他
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 106 ページ: 2752-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Imatinib mesylate directly impairs class switch recombination through downregulation of AID : its potential efficacy as an AID suppressor
  • 著者名/発表者名: Kawamata, T, 他
  • 雑誌名: Blood 巻: (On line先行)
  • 査読あり
• [学会発表] AID遺伝子が発現するT細胞サブセットはIL-10を発現し加齢とともに蓄積するユニークなサブセットである (2011)
  • 著者名/発表者名: 長岡仁, 他
  • 学会等名: 第84回日本生化学会大会
  • 発表場所: 京都市
  • 年月日: 2011-09-24
• [学会発表] RNF8によるPlk1タンパク質の減少とがん細胞における異常 (2011)
  • 著者名/発表者名: 吉岡孝, 他
  • 学会等名: 第84回日本生化学会大会
  • 発表場所: 京都市
  • 年月日: 2011-09-22
• [学会発表] RNF8によるP1k1タンパク質の減少とがん細胞における異常 (2011)
  • 著者名/発表者名: 吉岡孝, 他
  • 学会等名: 第84回日本生化学会大会
  • 発表場所: 京都市
  • 年月日: 2011-09-22
• [学会発表] Transcriptional regulation of Aicda, encoding activation-induced cytidine deaminase (2010)
  • 著者名/発表者名: 長岡仁, 他
  • 学会等名: 第14回国際免疫学会議
  • 発表場所: 神戸市
  • 年月日: 2010-08-26
• [学会発表] AID遺伝子(Aicda)の発現は、刺激反応性及びBリンパ球特異的な2つのエンハンサー領域とそれに拮抗するサイレンサーにより制御される (2009)
  • 著者名/発表者名: Tran TH, 他
  • 学会等名: 第82回日本生化学会大会
  • 発表場所: 神戸市
  • 年月日: 2009-10-23
• [学会発表] 免疫グロブリン遺伝子座のクラススイッチ組換えにおけるTopisomerase Iの関与 (2009)
  • 著者名/発表者名: 小林牧, 他
  • 学会等名: 第82回日本生化学会大会
  • 発表場所: 神戸市
  • 年月日: 2009-10-23
• [学会発表] 免疫グロブリン遺伝子座のクラススイッチ組換えにおけるTopisomerase Iの関与 (2009)
  • 著者名/発表者名: 小林牧, 他
  • 学会等名: 第2回日本生化学会大会
  • 発表場所: 神戸市
  • 年月日: 2009-10-23
• [学会発表] AID遺伝子(Aicda)の発現は、刺激反応性及びB リンパ球特異的な2つのエンハンサー領域とそれに拮抗するサイレンサーにより制御される。 (2009)
  • 著者名/発表者名: Thinh Huy Tran, 他
  • 学会等名: 第2回日本生化学会大会
  • 発表場所: 神戸市
  • 年月日: 2009-10-23
• [学会発表] Identification of functionally important elements regulating activation-induced cytidine deaminase gene expression (2008)
  • 著者名/発表者名: Tran TH, 他
  • 学会等名: 第38回日本免疫学会総会・学術集会
  • 発表場所: 京都市
  • 年月日: 2008-12-01
• [学会発表] Insturctive roles of transcription factors in regulating AID gene expression and function (2008)
  • 著者名/発表者名: Thinh Huy Tran, 他
  • 学会等名: 第81回日本生化学会大会第31回日本分子生物学会年会合同大会
  • 発表場所: 神戸市
  • 年月日: 2008-11-10
• [備考]
  • URL: http://www.med.gifu-u.ac.jp/labo/labo-j/molpathobiochem.html
• [備考]
  • URL: http://www.med.gifu-u.ac.jp/labo/labo-j/molpathobiochem.html
• [備考]
  • URL: http://www2.mfour.med.kyoto-u.ac.jp/