Rasの新規高次構造を標的とした抗癌剤の開発

• 研究課題/領域番号: 20590280
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 医化学一般
• 研究機関: 神戸大学
• 研究代表者: 島 扶美 神戸大学, 大学院・医学研究科, 講師 (60335445)
• 連携研究者: 熊坂 崇 高輝度光科学研究センター, 利用研究促進部門, 副主席研究員 (30291066)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2010
• 研究課題ステータス: 完了 (2010年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2010年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2009年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2008年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: インシリコ / 創薬 / rasがん遺伝子 / シグナル伝達 / がん / 低分子量G蛋白質 / Ras癌遺伝子 / 癌 / ras癌遺伝子

研究概要

GTP結合型Ras(Ras-GTP)には、エフェクターと結合できる"シグナルON"状態(活性型)と、できない"シグナルOFF"状態(不活性型)の2種類の立体構造が相互変換可能な状態で混在する。本研究では、GTP結合型ながら不活性型のRasの新規立体構造情報に基づくインシリコスクリーニングと種々の生化学・細胞学的活性検証試験を通じて、Rasに結合することでその機能を特異的に阻害する複数種類の低分子化合物の同定に成功した。

研究成果

• [雑誌論文] Critical Roles of Interactions Among Switch I-preceding Residues and Between Switch II and Its Neighboring・-helix on Conformational Dynamics of the GTP-bound Ras Family Small GTPases. (2011)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto, K., Shima, F., Muraoka, S., Araki, M., Hu, L., Ijiri, Y., Hirai, R., Yoshioka, T., Kumasaka, T., Yamamoto, M., Tamura, A., Kataoka, T.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 286(in press.)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Critical Roles of Interactions Among Switch I-preceding Residues and Between Switch II and Its Neighboring α-helix on Conformational Dynamics of the GTP-bound Ras Family Small GTPases. (2011)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto, et al.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 巻: 286(in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Structural basis for conformational dynamics of GTP-bound Ras protein. (2010)
  • 著者名/発表者名: Shima, F., Ijiri, Y., Muraoka, S., Liao, J., Ye, M., Araki, M., Matsumoto, K., Yamamoto, N., Sugimoto, T., Yoshikawa, Y., Kumasaka, T., Yamamoto, M., Tamura, A., Kataoka, T.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 285(29) ページ: 22696-22705
  • 査読あり
• [雑誌論文] Structural basis for conformational dynamics of GTP-bound Ras protein. (2010)
  • 著者名/発表者名: Shima, et al.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 巻: 285 ページ: 22696-22705
  • 査読あり
• [雑誌論文] Biochemical characterization of missense mutations in the Arf/Arl-family small GTPase Arl6 causing Bardet-Biedl syndrome. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi, T., Hori, Y., Ueda, N., Kajiho, H., Muraoka, S., Shima, F., Kataoka, T., Kontani, K., Katada, T.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 381(3) ページ: 439-442
  • 査読あり
• [雑誌論文] Biochemical characterization of missense mutations in the Arf/Arl-family small GTPase Arl6 causing Bardet-Biedl syndrome. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi T, Hori Y, Ueda N, Kajiho H, Muraoka S, Shima F, Kataoka T, Kontani K, Katada T
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 381 ページ: 439-442
  • 査読あり
• [雑誌論文] Biochemical Characterization of Missense Mutations in the Arf/Arl-Family Small GTPase Arl6 Causing Bardet-Biedl Syndrome (2009)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi T, Hori Y, Ueda N, Kajiho H, Muraoka S, Shima F, Kataoka T, Kontani K, Katada T.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. (In press : 2009 Feb 20. [Epub ahead of print])
  • 査読あり
• [学会発表] New strategy for development of anti-cancer drugs targeting the ras oncogene products. (2011)
  • 著者名/発表者名: 片岡徹、島扶美
  • 学会等名: 第69回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 大阪国際会議場(大阪府)(招待講演)
  • 年月日: 2011-09-23
• [学会発表] Molecular mechanism of conformational transition of GTP-bound Ras revealed by the crystal structure analysis of M-Ras mutants. (2010)
  • 著者名/発表者名: 松本耕祐, 他
  • 学会等名: BMB2010(第33回日本分子生物学会年回・第83回日本生化学会大会合同大会)
  • 発表場所: 神戸国際展示場(兵庫県)
  • 年月日: 2010-12-08
• [学会発表] Molecular mechanism of conformational transition of GTP-bound Ras revealed by the crystal structure analysis of M-Ras mutants (2010)
  • 著者名/発表者名: 松本耕祐、島扶美、村岡真、井尻悠一、市川晋也、荒木望嗣、熊坂崇、田村厚夫、片岡徹
  • 学会等名: BMB2010(第33回日本分子生物学会年回・第83回日本生化学会大会合同大会)
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] New strategy for development of anti-cancer drugs targeting the ras oncogene products(指定演題・モーニングレクチャー) (2010)
  • 著者名/発表者名: 片岡徹、島扶美
  • 学会等名: 第69回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 大阪
• [学会発表] GTP結合型Rasの構造遷移における分子メカニズムの解析 (2009)
  • 著者名/発表者名: 井尻悠一, 島扶美, 村岡真, 廖静伶, 松本耕祐, 荒木望嗣, 熊坂崇, 田村厚夫, 片岡徹
  • 学会等名: 第82回日本生化学会大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県)
  • 年月日: 2009-12-09
• [学会発表] 出芽酵母の低分子量Gタンパク質Ras2のX線結晶構造解析 (2009)
  • 著者名/発表者名: 村岡真, 島扶美, 廖静伶, 片岡徹
  • 学会等名: 第82回日本生化学会大会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド(兵庫県)
  • 年月日: 2009-10-24
• [学会発表] GTP結合型Rasの構造遷移における分子メカニズムの解析(ポスター発表) (2009)
  • 著者名/発表者名: 井尻悠一、島扶美、村岡真、廖静伶、松本耕祐、荒木望嗣、熊坂崇、田村厚夫、片岡徹
  • 学会等名: 第32回日本分子生物学会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] 出芽酵母の低分子量Gタンパク質Ras2のX線結晶構造解析(ポスター発表) (2009)
  • 著者名/発表者名: 村岡真、島扶美、廖静伶、片岡徹
  • 学会等名: 第82回日本生化学会大会
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] Structural analysis of the novel state1 conformation of Ras protein(ポスター発表) (2009)
  • 著者名/発表者名: 松本耕祐, 島扶美, 村岡真, 廖静伶, 井尻悠一, 片岡徹
  • 学会等名: 膜生物学グローバルCOE第3回ワークショップ
  • 発表場所: 兵庫県・淡路
• [学会発表] GTP結合型H-Rasの高次構造多型性とエフェクターの新規認識機構(ポスター発表) (2008)
  • 著者名/発表者名: 関伸章、村岡真、荒木望嗣、吉本梓希子、島扶美、田村厚夫, 片岡徹
  • 学会等名: BMB2008(第31回日本分子生物学会年会・第81回日本生化学会大会合同大会)
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] New strategy to develop Ras specific inhibitors based on conformational equilibriumof Ras oncoprotein(ポスター発表) (2008)
  • 著者名/発表者名: Kousuke Matsumoto, Fumi Shima, Jingling Liao, Shin Muraoka, Tomoko Inoue, Min Ye, Takeshi Sugimoto, Yoko Yoshikawa, Moto Hiramatsu, Tohru Kataoka
  • 学会等名: 第3回グローバルCOE研究討論会兼グローバルCOE第2回ワークショップ
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] New strategy to develop Ras specific inhibitors(ポスター発表) (2008)
  • 著者名/発表者名: Moto Hiramatsu, Fumi Shima, Yoko Yoshikawa, Shin Muraoka, Satomi Kaizawa, Min Ye, Takeshi Sugimoto, Jingling Liao, Kousuke Matsumoto, Tohru Kataoka,
  • 学会等名: 第3回グローバルCOE研究討論会兼グローバルCOE第2回ワークショップ
  • 発表場所: 神戸
• [備考] ホームページ等
  • URL: http://www.med.kobe-u.ac.jp/molbiol/index.html
• [産業財産権] Ras機能阻害剤のスクリーニング方法 (2011)
  • 発明者名: 片岡徹、島扶美、田村厚夫、荒木望嗣
  • 権利者名: 神戸大学
  • 産業財産権番号: 2011-023695
  • 出願年月日: 2011-02-07
• [産業財産権] 変異型Rasポリペプチドの結晶(MUTANT RAS POLYPEPTYDE CRYSTAL) (2010)
  • 発明者名: 片岡徹、島扶美、田村厚夫、熊坂崇
  • 権利者名: 国立大学法人神戸大学、財団法人高輝度光科学研究センター
  • 出願年月日: 2010-07-13
• [産業財産権] 変異型Rasポリペプチドの結晶 (2009)
  • 発明者名: 片岡徹、島扶美、田村厚夫、熊坂崇
  • 権利者名: 神戸大学、財団法人高輝度光科学研究センター
  • 産業財産権番号: 2009-165717
  • 出願年月日: 2009-07-14