腫瘍抑制遺伝子BHD産物が制御するシグナル伝達系の解明

• 研究課題/領域番号: 20590316
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 病態医化学
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 小林 敏之 順天堂大学, 大学院・医学研究科, 准教授 (40260070)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2010
• 研究課題ステータス: 完了 (2010年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2010年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2009年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2008年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 家族性腫瘍 / 遺伝性腎癌 / 動物モデル / BHD遺伝子 / TSC2遺伝子 / mTORキナーゼ / AMP依存性キナーゼ / サイクリンD1 / 腎癌 / シグナル伝達 / BHD / 細胞周期 / mTOR / folliculin / AMPK / Tsc2 / mTORC1 / Birt-Hogg-Dube症候群

研究概要

遺伝性に腫瘍を発生するBirt-Hogg-Dube症候群の責任遺伝子が作る蛋白(BHD蛋白)の量が低下することにより、mTOR蛋白リン酸化酵素の複合体(mTORC1)量の減少が生ずると共に、細胞分裂を促進するサイクリンD1蛋白の量が増加することがわかった。責任遺伝子の変異が、サイクリンD1の伝達RNAの量を調整する信号伝達系の異常を引き起こし、そのため細胞分裂が促進され腫瘍発生の要因となっている可能性が示唆された。この信号伝達系が病気の予防・治療に向けた新たな薬剤開発の対象となることが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Deficiency of the Erc/mesothelin gene ameliorates renal carcinogenesis in Tsc2 knockout mice. (2011)
  • 著者名/発表者名: Zhang D, ら
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: (印刷中)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serine 62 is a phosphorylation site in folliculin, the Birt-Hogg-Dube gene product. (2010)
  • 著者名/発表者名: Wang L, Kobayashi T, Piao X, Shiono M, Takagi Y, Mineki R, Taka H, Zhang D, Abe M, Sun G, Hagiwara Y, Okimoto K, Matsumoto I, Kouchi M, Hino O
  • 雑誌名: FEBS Lett 584 ページ: 39-43
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical and genetic spectrum of Birt-Hogg-Dube syndrome patients in whom pneumothorax and/or multiple lung cysts are the presenting feature. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kunogi M, Kurihara M, Ikegami TS, Kobayashi T, Shindo N, Kumasaka T, Gunji Y, Kikkawa M, Iwakami S, Hino O, Takahashi K, Seyama K
  • 雑誌名: J Med Genet 47 ページ: 281-287
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical and genetic spectrum of Birt-Hogg-Dube syndrome patients in whom pneumothorax and/or multiple lung cysts are the predisposing feature. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kunogi M, ら
  • 雑誌名: J Med Genet 巻: 47 ページ: 281-287
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serine 62 is a phosphorylation site in folliculin, the Birt-Hogg-Dube gene product (2010)
  • 著者名/発表者名: Wang, L, ら
  • 雑誌名: FEBS Lett 584 ページ: 39-43
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phosphorylated hamartin-HSP70 complex regulates apoptosis via mitochondrial localization (2010)
  • 著者名/発表者名: Inoue H, ら
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 391 ページ: 1148-1153
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of folliculin (the BHD gene product) phosphorylation by Tsc2-mTOR pathway. (2009)
  • 著者名/発表者名: Piao X, Kobayashi T, Wang L, Shiono M, Takagi Y, Sun G, Abe M, Hagiwara Y, Zhang D, Okimoto K, Kouchi M, Matsumoto I, Hino O
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 389 ページ: 16-21
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of folliculin(the BHD gene product)phosphoiylation by Tsc2-mTOR pathway (2009)
  • 著者名/発表者名: Piao, X, ら
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 389 ページ: 16-21
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interaction of folliculin (Birt-Hogg-Dube gene product) with a novel Fnip1-like (FnipL/Fnip2) protein. (2008)
  • 著者名/発表者名: Takagi Y, Kobayashi T, Shiono M, Wang L, Piao X, Sun G, Abe M, Hagiwara Y, Takahashi K, Hino O
  • 雑誌名: Oncogene 27 ページ: 5339-5347
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interaction of folliculin (Birt-Hogg-Dube gene product) with a novel Fnipl-like (Fnip2/FnipL)protein. (2008)
  • 著者名/発表者名: Takagi, Y., et al.
  • 雑誌名: Oncogene 27 ページ: 5339-5347
  • 査読あり
• [学会発表] Functions of mTOR complexes and mTOR-related tumor suppressor proteins (tuberin and folliculin) in differentiation of skeletal muscle cells. (2010)
  • 著者名/発表者名: 小林敏之, ら
  • 学会等名: 第33回日本分子生物学会年会第83回日本生化学会大会 合同大会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド(神戸市)
  • 年月日: 2010-12-10
• [学会発表] TuberinのRac活性促進とRheb-GAP活性の機能連関 (2010)
  • 著者名/発表者名: 大倉英浩, ら
  • 学会等名: 第69回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 大阪国際コンベンションセンター(大阪市)
  • 年月日: 2010-09-22
• [学会発表] Tsc2 KOマウス腎腫瘍増殖におけるErc/mesothelin遺伝子の影響および関わるインテグリン伝達系の解明 (2010)
  • 著者名/発表者名: 小橋(張)丹青, ら
  • 学会等名: 第69回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 大阪国際コンベンションセンター(大阪市)
  • 年月日: 2010-09-22
• [学会発表] 骨格筋細胞分化における腫瘍抑制遺伝子産物(Flcnおよびtuberin)の役割 (2010)
  • 著者名/発表者名: 小林敏之, ら
  • 学会等名: 第16回日本家族性腫瘍学会学術総会
  • 発表場所: 朱鷺メッセ(新潟市)
  • 年月日: 2010-07-09
• [学会発表] Functions of mTOR complexes and mTOR-related tumor suppressor proteins (tuberin and folliculin) in differentiation of skeletal muscle cells (2010)
  • 著者名/発表者名: 小林敏之、朴香花、正岡亜希子、大倉英浩、大澤麻記、樋野興夫
  • 学会等名: 第33日本分子生物学会年会・第83回日本生化学会大会・合同大会
• [学会発表] Tsc2-mTOR axisの異常が関わる病態発生機構 (2010)
  • 著者名/発表者名: 小林敏之
  • 学会等名: 第40回日本腎臓学会東部学術大会
• [学会発表] Regulation of complex formation of FLCN-AMPK by FLCN phosphorylation (2009)
  • 著者名/発表者名: 朴香花, ら
  • 学会等名: 第32回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(横浜市)
  • 年月日: 2009-12-11
• [学会発表] Regulation of complex formation of FLCN-AMPK by FLCN phosphorylation (2009)
  • 著者名/発表者名: 朴香花、王〓、沖本一夫、河内眞美、松本泉美、小林敏之、樋野興夫
  • 学会等名: 第32回日本分子生物学会年会
• [学会発表] Bhd蛋白のリン酸化部位の同定とリン酸化酵素の解明 (2008)
  • 著者名/発表者名: 王 〓 ら
  • 学会等名: 第31回日本分子生物学会年会・第81回日本生化学会大会 合同大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2008-12-12
• [学会発表] Tsc2によるBhdリン酸化の制御 (2008)
  • 著者名/発表者名: 朴 香花 ら
  • 学会等名: 第31回日本分子生物学会年会・第81回日本生化学会大会 合同大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2008-12-09
• [学会発表] Fnip蛋白によるfolliculinの局在とリン酸化の調節 (2008)
  • 著者名/発表者名: 小林敏之、高木裕美子、樋野興夫
  • 学会等名: 第67回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Bhd蛋白のリン酸化部位の同定とリン酸化酵素の解明 (2008)
  • 著者名/発表者名: 王〓、朴香花、塩野雅俊、高木裕美子、高ひかり、峯木礼子、小林敏之、樋野興夫
  • 学会等名: 第31回日本分子生物学会年会・第81回日本生化学会大会・合同大会
• [備考] ホームページ等
  • URL: http://www.juntendo.ac.jp/graduate/laboratory/labo/bunshi_byori/k4.html