蛋白質相互作用解析による癌抑制遺伝子BRCA1の細胞周期制御分子機構の研究

• 研究課題/領域番号: 20590318
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 病態医化学
• 研究機関: 聖マリアンナ医科大学
• 研究代表者: 呉 文文 聖マリアンナ医科大学, 医学部, 助教 (10434408)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2010
• 研究課題ステータス: 完了 (2010年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2010年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2009年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2008年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: BRCA1 / HERC2 / 細胞周期 / 乳癌 / ユビキチン化 / DNA障害 / 複製フォーク / Claspin / G2 / Mチェックポイント / Chk1 / DNA修復 / BRCAI

研究概要

細胞周期を通して、BRCA1の蛋白複合体を網羅的に解析した。HERC2がS期特異的にBRCA1と結合し、分裂期ではBRCA1から迅速解離する現象を見出した。HERC2はBRCA1のユビキチンリガーゼで、BARD1から離脱したBRCA1を不安定させると同時に、pre-RC複合体のMCM蛋白質の活性化を誘発し、異常複製開始点を発火させる。HERC2はClaspinとともに複製フォークの進行や安定を制御し、最終的にG2/Mチェックポイント応答に機能する。HERC2はBRCA1が司っている細胞周期のG2/Mチェックポイント制御機構には重要な役割を担い、BRCA1の細胞周期調節機構には必須因子であることを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] phosphorylated NPM1 to sites of DNA damage through RNF8-dependent ubiquitin conjugates. (2010)
  • 著者名/発表者名: Koike A, Nishikawa H, Wu W, Okada Y, Venkitaraman AR, Ohta T
  • 雑誌名: Cancer Res. 70 ページ: 6746-56
  • 査読あり
• [雑誌論文] is an E3 ligase that targets BRCA1 for degradation. (2010)
  • 著者名/発表者名: Wu W, Sato K, Koike A, Nishikawa H, Koizumi H, Venkitaraman AR, Ohta T
  • 雑誌名: Cancer Res. 70 ページ: 6384-92
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prediction of breast cancer sensitivity to neoadjuvant chemotherapy based on status of DNA damage repair proteins. (2010)
  • 著者名/発表者名: Asakawa H, Koizumi H, Koike A, Takahashi M, Wu W, Hirotaka Iwase, Fukuda M, Ohta T
  • 雑誌名: Breast Cancer Research. 12:R17
  • 査読あり
• [雑誌論文] HERC2 is an E3 ligase that targets BRCA1 for degradation (2010)
  • 著者名/発表者名: Wu w
  • 雑誌名: Cancer Research 巻: 70 ページ: 6384-6392
  • 査読あり
• [雑誌論文] Recruitment of phosphorylated NPM1 to sites of DNA damage through RNF8-dependent ubiquitin conjugates (2010)
  • 著者名/発表者名: Ikoike A
  • 雑誌名: Cancer Research 巻: 70 ページ: 6746-6756
  • 査読あり
• [雑誌論文] rediction of breast cancer sensitivity to neoadjuvant chemotherapy based on status of DNA damage repair proteins (2010)
  • 著者名/発表者名: Asakawa H
  • 雑誌名: Breast Cancer Research 巻: 12(open access)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prediction of breast cancer sensitivity to neoadjuvant chemotherapy based on status of DNA damage repair proteins (2010)
  • 著者名/発表者名: Asakawa H, et.al
  • 雑誌名: Breast Cancer Research 12
  • 査読あり
• [雑誌論文] chemosensitivity of basal-like breast cancer based on BRCA1 dysfunction. (2009)
  • 著者名/発表者名: Ohta T, Wu W, Koike A, Koizumi H, Fukuda M
  • 雑誌名: Breast Cancer Research. 16 ページ: 268-74
  • 査読あり
• [雑誌論文] pathways by proteasome inhibitors corresponds to enhanced chemosensitivity of cells to DNA damage-inducing agents. (2009)
  • 著者名/発表者名: Takeshita T, Wu Wu W, Koike A, Fukuda M. Ohta T
  • 雑誌名: Cancer Chemother Pharmacol. 64 ページ: 1039-46
  • 査読あり
• [雑誌論文] BRCA1-associated protein 1 interferes with BRCA1/BARD1 RING heterodimer activity. (2009)
  • 著者名/発表者名: Nishikawa H, Wu W, Koike A, Kojima R, Gomi H, Fukuda M, Ohta T
  • 雑誌名: Cancer Res. 69 ページ: 111-119
  • 査読あり
• [雑誌論文] Perturbation of DNA repair pathways by proteasome inhibitors corresponds to enhanced chemosensitivity of cells to DNA damage-inducing agents (2009)
  • 著者名/発表者名: Takeshita T
  • 雑誌名: Cancer Chemother Pharmacol Epub ahead of print ページ: 1-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] The ubiquitin E3 ligase activity of BRCA1 and its biological functions. (2008)
  • 著者名/発表者名: Wu W, Koike A, Takeshita T, hta T
  • 雑誌名: Cell Div. 3:1
  • 査読あり
• [雑誌論文] Modification of the Hepatic Mito-chondrial Proteome in Response to Ischemic Preconditioning following Ischemia-Reperfusion Injury of the Rat Liver. (2008)
  • 著者名/発表者名: Oshima R, Nakano H, Katayama M, Sakurai J, Wu W, Koizumi S, Asano T, Watanabe T, Asakura T, Ohta T, Otsubo T
  • 雑誌名: Eur Surg Res. 40 ページ: 247-255
  • 査読あり
• [学会発表] The E3 ligase activity of HERC2 regulates BRCA1-mediated G2/M checkpoint function independent of BARD1 (2009)
  • 著者名/発表者名: 呉文文
  • 学会等名: 5th Cold Spring Harbor Meeting On The ubiquitin Family
  • 発表場所: Cold Spring Harbor, NY
  • 年月日: 2009-05-22
• [学会発表] THE E3 LIGASE ACTIVITY OF HERC2 REGULATES BRCA1-MEDIATED G2/MCHECKPOINT FUNCTION INDEPENDENT OF BARD1 (2009)
  • 著者名/発表者名: Wenwen Wu
  • 学会等名: 5th Cold Spring Harbor Meeting On The ubiquitin Family
  • 発表場所: Cold Spring Harbor, NY
  • 年月日: 2009-04-22
• [学会発表] BRCA1を分解するユビキチンリガーゼの同定 (2008)
  • 著者名/発表者名: 呉文文
  • 学会等名: 第16回乳癌学会学術総会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2008-09-27