スフィンゴ糖脂質により増強される細胞増殖と接着シグナルの収斂初期過程の分子機構

• 研究課題/領域番号: 20590319
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 病態医化学
• 研究機関: 中部大学
• 研究代表者: 古川 圭子 中部大学, 生命健康科学部, 教授 (50260732)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2010
• 研究課題ステータス: 完了 (2010年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2010年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2009年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2008年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 酸性スフィンゴ糖脂質 / GD3 / メラノーマ / インテグリン / 脂質ラフト / シグナル伝達 / ヒトメラノーマ細胞 / c-Met / HGF / Akt / 細胞膜脂質ラフト / I型コラーゲン / ILK / コラーゲンI / 細胞外マトリックス / p130Cas / paxillin

研究概要

癌細胞では特徴的な糖脂質糖鎖の変異が認められ、これらの癌関連糖鎖を標的とした分子標的治療法の開発が進行している。本研究では、メラノーマで発現増強する酸性スフィンゴ糖脂質GD3による癌性形質増強の機構を解析した。その結果、GD3発現により、増殖因子受容体からのシグナルが増強すると共に、接着分子インテグリンが細胞膜脂質ラフトに集積し、接着シグナルも増強することが分かった。これらのシグナル収斂により癌性形質が亢進すると推察された。

研究成果

• [雑誌論文] Functional activation of Src family kinase Yes is essential for the enhanced malignant properties of human melanoma cells expressing ganglioside GD3. (2011)
  • 著者名/発表者名: Hamamura K., Tsuji M., Hotta H., Ohkawa Y., Takahashi M., Shibuya H., Nakashima H., Yamauchi Y., Hashimoto N., Hattori H., Ueda M., Furukawa K.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gangliosides are essential in the protection of inflammation and neurodegeneration via maintenance of lipid rafts : elucidation by a series of ganglioside-deficient mutant mice. (2011)
  • 著者名/発表者名: Ohmi, Y.
  • 雑誌名: J.Neurochem. 巻: 116 ページ: 926-35
  • 査読あり
• [雑誌論文] GM1/GD1b/GA1 synthase expression results in the reduced cancer phenotypes with modulation of composition and raft-localization of gangliosides in a melanoma cell line. (2010)
  • 著者名/発表者名: Dong Y., Ikeda K., Hamamura K., Zhang Q., Kondo Y., Matsumoto Y., Ohmi Y., Furukawa K., Taguchi R.
  • 雑誌名: Cancer Sci 101 ページ: 2039-2047
  • NAID: 10027831670
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ganglioside GD3 enhances adhesion signals and augments malignant properties of melanoma cells by recruiting integrins to glycolipid-enriched microdomains. (2010)
  • 著者名/発表者名: Ohkawa Y., Miyazaki S., Hamamura H., Ohmi Y., Yamauchi Y., Furukawa K.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 285 ページ: 27213-27223
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ganglioside GD3 enhances adhesion signals and augments malignant properties of melanoma cells by recruiting integrins to glycolipid-enriched microdomains. (2010)
  • 著者名/発表者名: Ohkawa, Y.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 巻: 285 ページ: 27213-23
  • 査読あり
• [雑誌論文] GM1/GD1b/GA1 synthase expression results in the reduced cancer phenotypes with modulation of composition and raft-localization of gangliosides in a melanoma cell line. (2010)
  • 著者名/発表者名: Dong, Y.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 101 ページ: 2039-47
  • 査読あり
• [雑誌論文] The neuropathic potential of anti-GM1 autoantibodies is regulated by the local glycolipid environment in mice. (2009)
  • 著者名/発表者名: Greenshields K.N., Halstead S.K., Zitman F.M., Rinaldi S., Brennan K.M., O'Leary C., Chamberlain L.H., Easton A., Roxburgh J., Pediani J., Furukawa K., Goodyear C.S., Plomp J.J., Willison H.J.
  • 雑誌名: J.Clin.Invest. 119 ページ: 595-610
  • 査読あり
• [雑誌論文] Glycoconjugate glycosyltransferases. (2009)
  • 著者名/発表者名: Furukawa K., Tsuchida A., Okajima T.
  • 雑誌名: Glycoconj. J. 26 ページ: 987-998
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reduced motor and sensory functions and emotional response in GM3-only mice : emergence from early stage of life and exacerbation with aging. (2009)
  • 著者名/発表者名: Tajima O., Egashira N., Ohmi Y., Fukue Y., Mishima M., Iwasaki K., Fujiwara M., Sugiura Y., Furukawa K.
  • 雑誌名: Behav Brain Res. 198 ページ: 74-82
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gangliosides play pivotal roles in the regulation of complement systems and in the maintenance of integrity in nerve tissues. (2009)
  • 著者名/発表者名: Ohmi Y., Tajima O., Ohkawa Y., Mori A., Sugiura Y., Furukawa K.
  • 雑誌名: Proc.Natl.Acad.Sci.USA 106 ページ: 22405-22410
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gangliosides play pivotal roles in the regulation of complement systems and in the maintenance of integrity in nerve tissues (2009)
  • 著者名/発表者名: Ohmi, Y., et al.
  • 雑誌名: Proc.Natl.Acad.Sci.USA 106 ページ: 22405-22410
  • 査読あり
• [雑誌論文] Immunologic glycosphingolipidomics and NKT cell development in mouse thymus (2009)
  • 著者名/発表者名: Li, Y., et al.
  • 雑誌名: Journal of Proteome Research 8 ページ: 2740-2751
  • 査読あり
• [雑誌論文] The neuropathic potential of anti-GM1 autoantibodies is regulated by the local glycolipid environment in mice (2009)
  • 著者名/発表者名: Greenshields, K.N., et al.
  • 雑誌名: J.Clin.Invest. 119 ページ: 595-610
  • 査読あり
• [雑誌論文] Essential roles of integrin-mediated signaling for the enhancement of malignant properties of melanomas based on the expression of GD3. (2008)
  • 著者名/発表者名: Ohkawa Y., Miyazaki S., Miyata M., Hamamura K., Furukawa K.
  • 雑誌名: Biochem.Biophys.Res.Commun. 373 ページ: 14-19
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecules in the signaling pathway activated by gangliosides can be targets of therapeutics for malignant melanomas. (2008)
  • 著者名/発表者名: Furukawa K., Hamamura K., Nakashima H.
  • 雑誌名: Proteomics 8 ページ: 3312-3316
  • 査読あり
• [雑誌論文] Disruption of GM2/GD2 synthase gene resulted in neo-expression of 9-O-acetyl GD3 irrespective of Tis21. (2008)
  • 著者名/発表者名: Furukawa K., Aixinjueluo W., Kasama T., Ohkawa Y., Yoshihara M., Ohmi Y., Tajima O., Suzumura A., Kittaka D.
  • 雑誌名: J.Neurochem. 105 ページ: 1057-1066
  • 査読あり
• [雑誌論文] Focal adhesion kinase as well as p130Cas and paxillin is crucially involved in the enhanced malignant properties under expression of ganglioside GD3 in melanoma cells. (2008)
  • 著者名/発表者名: Hamamura K., Tsuji M., Nakashima H., Miyazaki S., Urano T., Yamamoto N., Ueda M., Furukawa K.
  • 雑誌名: Biochim.Biophys.Acta 1780 ページ: 513-519
  • 査読あり
• [雑誌論文] Disruption of GM2/GD2 synthase gene resulted in neo-expressionof 9-O-acetyl GD3 irrespective of Tis21. (2008)
  • 著者名/発表者名: Furukawa, K., Aixinjueluo, W., et al.
  • 雑誌名: J. Neurochem. 105 ページ: 1057-1066
  • 査読あり
• [雑誌論文] Focal adhesion kinase as well as pl30Cas and paxillin is cruciallyinvolved in the enhanced malignant properties under expression of ganglioside GD3 in melanoma cells. (2008)
  • 著者名/発表者名: Hamamura, K., Tsuji, M., et al.
  • 雑誌名: Biochim. Biophys. Acta 1780 ページ: 513-519
  • 査読あり
• [雑誌論文] Essential roles of integrii'nediated signaling for the enhancementof malignant properties of melanomas based on the expression ofGD3. (2008)
  • 著者名/発表者名: Ohkawa, Y., Miyazaki, S., et al.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Cotnmun. 373 ページ: 14-19
  • 査読あり
• [雑誌論文] Efficient generation of useful monoclonal antibodies reactive with globotriaosylceramide using knockout mice lacking Gb3/CD77 synthase.
  • 著者名/発表者名: Kondo Y., Tokuda N., Furukawa K., Ando R., Uchikawa M., Zhang Q., Fan X., Furukawa K.
  • 雑誌名: Glycoconj. J. (in press)
  • 査読あり
• [学会発表] Disruption of GM2/GD2 synthase gene resulted in overt expression of 9-O-acetyl GD3 irrespective of Tis21. (2010)
  • 著者名/発表者名: Furukawa K., Aixinjueluo W., T. Kasama Y. Ohkawa M. Yoshihara Y. Ohmi O. Tajima A. Suzumura D.Kittaka, K.Furukawa
  • 学会等名: 4th ISN Special Neurochemistry Conference
  • 発表場所: Italy
• [学会発表] メラノーマ細胞のガングリオシドGD3による細胞増殖と接着シグナルの収斂と増強効果 (2010)
  • 著者名/発表者名: 古川圭子、大川祐樹、神戸真理子、宮田麻衣子、章青、山森達也、高橋智絵、田島織絵、浜村和紀、古川鋼一
  • 学会等名: 第69回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 大阪
• [学会発表] メラノーマにおいてガングリオシドGD3はFAKの強い活性化を脂質ラフトで誘導する (2010)
  • 著者名/発表者名: 大川裕樹、宮崎清香、神戸真理子、宮田麻衣子、橋本登、浜村和紀、古川圭子、古川鋼一
  • 学会等名: 第69回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 大阪
• [学会発表] ヒトメラノーマにおけるSrcファミリーキナーゼYesのガングリオシドGD3依存的活性化機構 (2010)
  • 著者名/発表者名: 浜村和紀、辻桃子、堀田宏司、中島英行、橋本登、古川圭子、古川鋼一
  • 学会等名: 第69回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 大阪
• [学会発表] ヒト口腔扁平上皮癌におけるマーカーとしてのtype2HとLewisY抗原 (2010)
  • 著者名/発表者名: 堀田公司、浜村和紀、豊國伸哉、渋谷英伸、徳田典代、古川圭子、山本憲幸、服部 宇、上田実、古川鋼一
  • 学会等名: 第69回日本癌学会学術総
  • 発表場所: 大阪
• [学会発表] GM1合成酵素の発現はメラノーマ細胞株のガングリオシド修飾により腫瘍形成を抑制する (2010)
  • 著者名/発表者名: 董宇、池田和貴、浜村和紀、章 青、近藤裕史、松本康之、大海雄介、山内祥生、古川圭子、田口良、古川鋼一
  • 学会等名: 第69回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 大阪
• [学会発表] Disruption of GM2/GD2 synthase gene resulted in over expression of 9-O-acetyl GD3 irrespective of Tis21 (2010)
  • 著者名/発表者名: Furukawa K., Aixinjueluo W., Kasama T., Ohmi Y., Ohkawa Y., Tajima O., Suzumura A., Kittaka.D.
  • 学会等名: 第33回日本分子生物学会・第83回日本生化学会大会 合同大会
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] Lysosomal accumulation of disease-associated gangliosides and small molecules that stimulate their lysosome-to-plasma membrane transport in Niemamm-Pick type C cells. (2010)
  • 著者名/発表者名: Yamauchi Y., Yoshida K., Chang T., Furukawa K.
  • 学会等名: 第33回日本分子生物学会・第83回日本生化学会大会 合同大会
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] GM3 only miceの脊髄における神経変性機構の解明 (2010)
  • 著者名/発表者名: 大海雄介、田島織絵、大川裕樹、古川圭子、古川鋼一
  • 学会等名: 第33回日本分子生物学会・第83回日本生化学会大会 合同大会
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] GM3 onlyマウスの中枢神経系におけるCCN5/Wisp2遺伝子の機能解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 大川裕樹、大海雄介、田島織絵、稲垣邦江、徳田典代、古川圭子、古川鋼一
  • 学会等名: 第33回日本分子生物学会・第83回日本生化学会大会 合同大会
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] 糖鎖変異マウスにおける成長障害の分子メカニズム (2010)
  • 著者名/発表者名: 田島織絵、藤田雄輝、大川裕樹、大海雄介、古川圭子、古川鋼一
  • 学会等名: 第33回日本分子生物学会・第83回日本生化学会大会 合同大会
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] Proteomic gangliosides-containing microdomains in malignant melanomas. (2010)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto N., Hamamura K., Ohmi Y., Ohkawa Y., Inagaki K., Furukawa K.
  • 学会等名: 第33回日本分子生物学会・第83回日本生化学会大会 合同大会
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] メラノーマ細胞のガングリオシドGD3による細胞増殖と接着シグナルの収斂と増強効果 (2010)
  • 著者名/発表者名: 古川圭子
  • 学会等名: 第69回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 大阪国際会議場・リーガロイヤル ホテル(大阪)
• [学会発表] スフィンゴ糖脂質による脂質ラフトの制御とその破綻 (2009)
  • 著者名/発表者名: 古川鋼一、大海雄介、浜村和紀、古川圭子
  • 学会等名: 第82回日本生化学会
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] Role of SREBP pathway in Akt signaling in human melanoma cells. (2009)
  • 著者名/発表者名: Yamauchi Y., Furukawa K.
  • 学会等名: 第82回日本生化学会
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] 糖鎖欠損マウスにおける進行性神経機能障害の基盤としてのアセチルコリン受容体異常 (2009)
  • 著者名/発表者名: 田島織絵、江頭伸昭、大海雄介、福江善彦、三島健一、岩崎克典、藤原道弘、杉浦康夫、古川圭子、古川鋼一
  • 学会等名: 第82回日本生化学会
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] ヒトメラノーマの悪性形質におけるガングリオシドの役割 (2009)
  • 著者名/発表者名: 大海雄介、大川祐樹、近藤裕史、橋本登、濱村和紀、古川圭子、古川鋼一
  • 学会等名: 第82回日本生化学会
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] Adhesion of melanoma calls is enhanced by GD3 via recruitment of integrins to lipid rafts. (2009)
  • 著者名/発表者名: Ohkawa Y., Miyazaki S., Hamamura K., Yamauchi Y., Furukawa K.
  • 学会等名: 第82回日本生化学会
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] ヒト口腔扁平上皮癌におけるtype 2HとLewis Y抗原の発現 (2009)
  • 著者名/発表者名: 堀田宏司、浜村和紀、豊國伸哉、徳田典代、古川圭子、服部宇、上田実、古川鋼一
  • 学会等名: 第68回日本癌学会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] ヒトメラノーマにおける酸性糖脂質GD2の役割 (2009)
  • 著者名/発表者名: 大海雄介、大川祐樹、近藤裕史、浜村和紀、古川圭子、古川鋼一
  • 学会等名: 第68回日本癌学会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] ヒトメラノーマ細胞における膜型シアリダーゼ(NEU3)の癌性形質への関与 (2009)
  • 著者名/発表者名: 古川圭子、田島織絵、神戸真理子、宮田麻衣子、古川鋼一、宮城妙子
  • 学会等名: 第68回日本癌学会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] GM1/GD1b/GA1合成酵素発現によるSK-MEL-37メラノーマ細胞の腫瘍形質減弱の分子メカニズム (2009)
  • 著者名/発表者名: 浜村和紀、董宇、池田和貴、章青、近藤裕史、松本康之、大海雄介、古川圭子、田口良、古川鋼一
  • 学会等名: 第68回日本癌学会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] GD3発現メラノーマ細胞においてインテグリンが脂質ラフトでクラスター構造を形成する (2009)
  • 著者名/発表者名: 大川祐樹、宮崎清香、浜村和紀、宮田麻衣子、大海雄介、橋本登、田島織絵、古川圭子、古川鋼一
  • 学会等名: 第68回日本癌学会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] ヒトメラノーマ細胞においてSREBP経路はAktシグナルによって制御されている (2009)
  • 著者名/発表者名: 山内祥生、古川圭子、古川鋼一
  • 学会等名: 第68回日本癌学会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] 細胞膜ミクロドメインの健常性維持と機能における酸性糖脂質の役割 (2009)
  • 著者名/発表者名: 古川鋼一、大海雄介、田島織絵、大川祐樹、徳田典代、古川圭子
  • 学会等名: 第29回日本糖質学会
  • 発表場所: 高山
• [学会発表] GM3 onlyマウスの神経変性における補体の役割 (2009)
  • 著者名/発表者名: 大海雄介、田島織絵、大川祐樹、古川圭子、古川鋼一
  • 学会等名: 第29回日本糖質学会
  • 発表場所: 高山
• [学会発表] ヒトメラノーマ細胞における膜型シアリダーゼ(NEU3)の癌性形質への関与 (2009)
  • 著者名/発表者名: 古川圭子
  • 学会等名: 第68回日本癌学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県)
• [学会発表] Molecular complex formation containing glycolipids for the regulation of signals. (2008)
  • 著者名/発表者名: Furukawa K., Ohmi Y., Ohkawa Y., Kondo Y., Zhang Q., Furukwawa K.
  • 学会等名: 第81回日本生化学会大会
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] A small interfering RNA targeting adaptor molecules, p130Cas and paxillin as novel therapeutics for human melanomas. (2008)
  • 著者名/発表者名: Makino Y., Hamamura K., Nakashima H., Furukawa K.
  • 学会等名: 第81回日本生化学会大会
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] Ganglioside GD3-dependent Akt signaling leads to activation of SREBP to regulate lipogenesis in melanoma cells. (2008)
  • 著者名/発表者名: Yamauchi Y., Watanabe Y., Miyazaki S., Furukawa K.
  • 学会等名: 第81回日本生化学会大会
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] 脂質ラフト構築におけるガングリオシドの役割 (2008)
  • 著者名/発表者名: 大海雄介、田島織絵、大川裕樹、森 敦史、稲垣邦江、古川圭子、古川鋼一
  • 学会等名: 第81回日本生化学会大会
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] ヒトメラノーマ細胞におけるシアリダーゼNeu3の癌性形質への関与 (2008)
  • 著者名/発表者名: 古川圭子、田島織絵、神戸真理子、宮田麻衣子、宮城妙子、古川鋼一
  • 学会等名: 第67回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] 癌転移に関与する糖転移酵素の同定とその糖鎖産物の作用機構 (2008)
  • 著者名/発表者名: 松本康之、章青、徳田典代、土田明子、古川圭子、浦野健、古川鋼一
  • 学会等名: 第28回日本糖質学会
  • 発表場所: つくば
• [学会発表] ヒトメラノーマ細胞におけるシアリダーゼNeu3の癌性形質への関与。 (2008)
  • 著者名/発表者名: 古川 圭子
  • 学会等名: 第67回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場
• [図書] 日本臨床(Drug discovery sciences in Japan with focus on molecular-targeted drugs 68) (2010)
  • 著者名/発表者名: Furukawa K, Hamamura K, Ohkawa Y, Furukawa K.
  • 出版者: 日本臨床社
• [図書] 糖鎖生物学 第2版(監訳:鈴木康夫、木全弘治):14.シアル酸 (2010)
  • 著者名/発表者名: 古川鋼一
  • 総ページ数: 16
  • 出版者: コールドスプリングハーバー
• [図書] 蛋白質・核酸・酵素(Molecular complex in the vicinity of cell membrane generating cancer phenotypes 53) (2008)
  • 著者名/発表者名: Furukawa K, Hamamura K, Ohkawa Y, Nakashima H, Zhang Q, Furukawa K.
  • 出版者: 共立出版
• [図書] 糖鎖情報の独自性と普遍性 蛋白質核酸酵素(2008年9月号増刊) : 癌細胞の形質を創出する細胞膜近傍の分子複合体 (2008)
  • 著者名/発表者名: 古川 鋼一, その他
  • 出版者: 共立出版(東京)
• [産業財産権] グロボ系糖脂質に対する効果的な抗体作成法 (2005)
  • 発明者名: :古川鋼一、近藤裕史、安藤玲子、徳田典代、古川圭子
  • 権利者名: 国立大学法人名古屋大学、株式会社GPバイオサイエンス
  • 出願年月日: 2005-11-22