NF-kB関連分子を標的とした免疫アレルギー疾患の制御

• 研究課題/領域番号: 20590411
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 実験病理学
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 中野 裕康 順天堂大学, 大学院・医学研究科, 准教授 (70276476)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2010
• 研究課題ステータス: 完了 (2010年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2010年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2009年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2008年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: TRAF / 腸炎 / NF-κB / アポトーシス / c-Flip / 肝炎 / c-FLIP(cellular FLICE-inhibitory protein) / 酸化ストレス / ノックアウトマウス / TNFα / Fas / TRAF2 / 炎症性腸炎 / Interleukin 10

研究概要

TNFαにより誘導されるアポトーシスの抑制に関与するアダプター分子であるTRAF2とc-FLIPの欠損マウスの解析を行った。その結果TRAF2欠損マウスは大腸上皮のアポトーシスが亢進し、さらにその結果引き起こされた二次的な腸内細菌叢の変化や炎症性サイトカインの産生亢進があいまって、重篤な大腸炎を自然発症することが明らかとなった。また、インターフェロン誘導性の肝臓特異的c-Flip欠損マウスはインターフェロンの誘導剤であるpoly I:Cの投与により、大量のIL-6産生を伴う劇症肝炎で死亡する事が明らかとなった。

研究成果

• [雑誌論文] Sharpin is a component of the NF-κB activating linear ubiquitin chain assembly complex (2011)
  • 著者名/発表者名: Tokunaga, et al.
  • 雑誌名: Nature 巻: (In press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Crucial role for autophagy in degranulation of mast cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Ushio, et al.
  • 雑誌名: J Allergy Clin Immunol 巻: (In press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] 2010. Sharpin is a component of the NF-KB activating linear ubiquitin chain assembly complex. (2010)
  • 著者名/発表者名: Tokunaga F., T.Nakagawa M.Nakahara, Y.Saeki, M.Taniguchi, S.Sakata, K.Tanaka, H.Nakano, K.Iwai
  • 雑誌名: Nature (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Crucial role for autophagy in degranulation of mast cells. (2010)
  • 著者名/発表者名: Ushio H., T.Ueno, Y.Kojima, M.Komatsu, S.Tanaka, A.Yamamoto, Y.Ichimura, J.Ezaki, K.Nishida, S.Komazawa-Sakon, F.Niyonsaba, T.Ishi, T.Yanagawa, E.Kominami, H.Ogawa, K.Okumura, H.Nakano
  • 雑誌名: J Allergy Clin Immunol (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tumor necrosis factor receptor-associated factor (TRAF)2 controls homeostasis of the colon to prevent spontaneous development of murine inflammatory bowel disease. (2010)
  • 著者名/発表者名: Piao J.H., M.Hasegawa, B.Heissig, K.Hattori, K.Takeda, Y.Iwakura, K.Okumura, N.Inohara, H.Nakano
  • 雑誌名: J Biol Chem (selected as "Paper of the Week") (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] 2011. An unexpected role for autophagy in degranulation of mast cells. (2010)
  • 著者名/発表者名: Nakano H., H.Ushio
  • 雑誌名: Autophagy (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] TRAF5 deficiency accelerates atherogenesis in mice by increasing inflammatory cell recruitment and foam cell formation. (2010)
  • 著者名/発表者名: Missiou A., P.Rudolf, P.Stachon, D.Wolf, N.Varo, P.Aichele, C.Colberg, N.Hoppe, S.Ernst, C.Munkel, C.Walter, B.Sommer, I.Hilgendorf, H.Nakano, C.Bode, A.Zirlik
  • 雑誌名: Circ Res 107 ページ: 757-766
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fate-determining mechanisms in epithelial-myofibroblast transition : major inhibitory role for Smad3. (2010)
  • 著者名/発表者名: Masszi A., P.Speight, E.Charbonney, M.Lodyga, H.Nakano, K.Szaszi, A.Kapus
  • 雑誌名: J Cell Biol 188 ページ: 383-399
  • 査読あり
• [雑誌論文] Human lactoferrin activates NF-KB through the Toll-like receptor 4 pathway while it interferes with the lipopolysaccharide-stimulated TLR4 signaling. (2010)
  • 著者名/発表者名: Ando K., K.Hasegawa, K.Shindo, T.Furusawa, T.Fujino, K.Kikugawa, H.Nakano, O.Takeuchi, S.Akira, T.Akiyama, J.Gohda, J.Inoue, M.Hayakawa
  • 雑誌名: FEBS J 277 ページ: 2051-2066
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fate-determining mechanisms in epithelial-myofibroblast transition : major inhibitory role for Smad3 (2010)
  • 著者名/発表者名: Masszi, et al.
  • 雑誌名: J Cell Biol 巻: 188 ページ: 383-399
  • 査読あり
• [雑誌論文] TRAF5 deficiency accelerates atherogenesis in mice by increasing inflammatory cell recruitment and foam cell formation (2010)
  • 著者名/発表者名: Missiou, et al.
  • 雑誌名: Circ Res 巻: 107 ページ: 757-766
  • 査読あり
• [雑誌論文] Human lactoferrin activates NF-kappaB through the Toll-like receptor 4 pathway while it interferes with the lipopolysaccharide-stimulated TLR4 signaling (2010)
  • 著者名/発表者名: Ando, et al.
  • 雑誌名: FEBS J 巻: 277 ページ: 2051-2066
  • 査読あり
• [雑誌論文] NF-KB2 (p100) limits TNF-alpha-induced osteoclastogenesis. (2009)
  • 著者名/発表者名: Tanaka S., H.Nakano
  • 雑誌名: J Clin Invest 119 ページ: 2879-2881
  • 査読あり
• [雑誌論文] TRAF5 is a critical mediator of in vitro signals and in vivo functions of LMP1, the viral oncogenic mimic of CD40. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kraus Z.J., H.Nakano, G.A.Bishop
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A 106 ページ: 17140-17145
  • 査読あり
• [雑誌論文] TRAF2 phosphorylation modulates tumor necrosis factor alpha-induced gene expression and cell resistance to apoptosis. (2009)
  • 著者名/発表者名: Blackwell K., L.Zhang, G.S.Thomas, S.Sun, H.Nakano, H.Habelhah
  • 雑誌名: Mol Cell Biol 29 ページ: 303-314
  • 査読あり
• [雑誌論文] NF-κB2(p100)limits TNF-alpha-induced osteoclastogenesis (2009)
  • 著者名/発表者名: Tanaka, S., Nakano, H.
  • 雑誌名: J Clin Invest 119 ページ: 2879-2881
  • 査読あり
• [雑誌論文] TRAF5 is a critical mediator of in vitro signals and in vivo functions of LMP1, the viral oncogenic mimic of CD40 (2009)
  • 著者名/発表者名: Kraus, Z.J., Nakano, H., Bishop, G.A.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 106 ページ: 17140-17145
  • 査読あり
• [雑誌論文] TRAF2 phosphorylation modulates tumor necrosis factor α-induced gene expression and cell resistance to apoptosis (2009)
  • 著者名/発表者名: Blackwell, K., et al.
  • 雑誌名: Mol Cell Biol 29 ページ: 303-314
  • 査読あり
• [雑誌論文] TRAF2 phosphorylation modulates tumor necrosis factor alpha-induced gene expression and cell resistance to apoptosis (2009)
  • 著者名/発表者名: Blackwell, et al.
  • 雑誌名: Mol Cell Biol 29 ページ: 303-314
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rac, PAK and p38 regulate cell contact-dependent nuclear translocation of myocardin-related transcription factor. (2008)
  • 著者名/発表者名: Sebe A., A.Masszi, M.Zulys, T.Yeung, P.Speight, O.D.Rotstein, H.Nakano, I.Mucsi, K.Szaszi, A.Kapus
  • 雑誌名: FEBS Lett 582 ページ: 291-298
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fusion of OTT to BSAC Results in Aberrant Up-regulation of Transcriptional Activity. (2008)
  • 著者名/発表者名: Sawada T., C.Nishiyama, T.Kishi, T.Sasazuki, S.Komazawa-Sakon, X.Xue, J.H.Piao, H.Ogata, J.Nakayama, T.Taki, Y.Hayashi, M.Watanabe, H.Yagita, K.Okumura, H.Nakano
  • 雑誌名: J Biol Chem 283 ページ: 26820-26828
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mitochondrial Extrusion through the cytoplasmic vacuoles during cell death. (2008)
  • 著者名/発表者名: Nakajima A., H.Kurihara, H.Yagita, K.Okumura, H.Nakano
  • 雑誌名: J Biol Chem 283 ページ: 24128-24135
  • 査読あり
• [雑誌論文] Downregulation of c-FLIP promotes caspase-dependent JNK activation and reactive oxygen species accumulation in tumor cells. (2008)
  • 著者名/発表者名: Nakajima A., Y.Kojima, M.Nakayama, H.Yagita, K.Okumura, H.Nakano
  • 雑誌名: Oncogene 27 ページ: 76-84
  • 査読あり
• [雑誌論文] A critical role of RICK/RIP2 polyubiquitination in Nod-induced NF-KB activation. (2008)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa M., Y.Fujimoto, P.C.Lucas, H.Nakano, K.Fukase, G.Nunez, N.Inohara
  • 雑誌名: EMBO J 27 ページ: 373-383
  • 査読あり
• [雑誌論文] Downregulation of c-FLIP promotes caspase-dependent JNK activation and reactive oxygen species accumulation in tumor cells (2008)
  • 著者名/発表者名: Nakajima, et al.
  • 雑誌名: Oncogene 27 ページ: 76-84
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mitochondrial Extrusion through the cytoplasmic vacuoles during cell death (2008)
  • 著者名/発表者名: Nakajima, et al.
  • 雑誌名: J Biol Chem 283 ページ: 24128-24135
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fusion of OTT to BSAC Results in Aberrant Up-regulation of Transcriptional Activity (2008)
  • 著者名/発表者名: Sawada, et al.
  • 雑誌名: J Biol Chem 283 ページ: 26820-26828
  • 査読あり
• [雑誌論文] A critical role of RICK/RIP2 polyubiquitination in Nod-induced NF-κB activation. (2008)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa, et al.
  • 雑誌名: EMBO J 27 ページ: 373-383
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rac, PAK and p38 regulate cell contact-dependent nuclear translocation of myocardin-related transcription factor. (2008)
  • 著者名/発表者名: Sebe, et al.
  • 雑誌名: FEBS Lett 582 ページ: 291-298
  • 査読あり
• [学会発表] Hepatocyte-specific c-Flip-deficient mice uncover a causal link between oxidative stress and tissue repair. (2010)
  • 著者名/発表者名: Nakano H
  • 学会等名: 8th International Conference on the Biology, Chemistry, and Therapeutic Applications of Nitric Oxide
  • 発表場所: Kyoto, Japan(招待講演)
• [学会発表] TRAF2による腸管内ホメオスタシスの制御 (2010)
  • 著者名/発表者名: 中野裕康
  • 学会等名: 第19回日本Cell Death学会学術集会
  • 発表場所: 名古屋(招待講演)
• [学会発表] 酸化ストレスと組織修復を仲介する因子の同定 (2010)
  • 著者名/発表者名: 中野裕康
  • 学会等名: 第33回日本分子生物学会年会・第83回日本生化学大会合同大会
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] Hepatocyte-specific deletion of c-Flip gene reveals a crucial role in protection of hepatocytes from apoptosis. (2010)
  • 著者名/発表者名: Nakano, et al
  • 学会等名: 14th International Congress of Immunology
  • 発表場所: Kobe, Japan
• [学会発表] A crucial role in c-FLIP in preventing TNF alpha- and Concanavalin A-induced hepatitis. (2010)
  • 著者名/発表者名: 仁科隆史, 他
  • 学会等名: 第33回日本分子生物学会年会・第83回日本生化学大会合同大会
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] Hepatocyte-specific c-Flip-deficient mice uncover a causal link between oxidative stress and tissue repair (2010)
  • 著者名/発表者名: Nakano H.
  • 学会等名: 8 th International Conference on the Biology, Chemistry, and Therapeutic Applications of Nitric Oxide
  • 発表場所: Kyoto, Japan.
• [学会発表] TRAF2による腸管内ホメオスタシスの制御 (2010)
  • 著者名/発表者名: 中野裕康
  • 学会等名: 第19回日本Cell Death学会学術集会
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] Hepatocyte-specific deletion of c-Flip gene reveals a crucial role in protection of hepatocytes from apoptosis (2010)
  • 著者名/発表者名: Nakano, et al.
  • 学会等名: 14 th International Congress of Immunology
  • 発表場所: Kobe, Japan
• [学会発表] Downregulation of c-FLIP promotes caspase-dependent ROS and JNKactivation in tumor cells. (2009)
  • 著者名/発表者名: Nakano, et al
  • 学会等名: 12th International TNF conference
  • 発表場所: Madrid, Spain
• [学会発表] Downregulation of c-FLIP promotes caspase-dependent ROS and JNK activation in tumor cells (2009)
  • 著者名/発表者名: Nakano, et al.
  • 学会等名: 12th International TNF conference
  • 発表場所: Madrid, Spain
• [学会発表] A crucial role for constitutive autophagy in degranulation of mast cells (2009)
  • 著者名/発表者名: Ushio, et al.
  • 学会等名: 第39回日本免疫学会総会
  • 発表場所: 大阪
• [学会発表] Spontaneous development of severe inflammatory bowel disease in traf2-/-mice (2009)
  • 著者名/発表者名: Piao, et al.
  • 学会等名: 第39回日本免疫学会総会
  • 発表場所: 大阪
• [学会発表] Downregulation of c-FLIP promotes caspase-dependent ROS and JNK activation in tumor cells. (2008)
  • 著者名/発表者名: Nakano, et al.
  • 学会等名: 7th International cell death society meeting
  • 発表場所: Shanghai, China
• [学会発表] Spontaneous development of inflammatory bowel disease in traf2^<-/->mice (2008)
  • 著者名/発表者名: Piao, et al.
  • 学会等名: 7th International cell death society meeting
  • 発表場所: Shanghai, China
• [学会発表] Deletion of adaptor molecules implicated in TNF signaling promotes inflammation (2008)
  • 著者名/発表者名: 中野 裕康
  • 学会等名: 第31回日本分子生物学会年会・第81回日本生化学大会合同大会(シンポジウム)
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] traf2^<-/->マウスに見られる自然発症腸炎のメカニズムの解析 (2008)
  • 著者名/発表者名: 朴将虎, 他
  • 学会等名: 第38回日本免疫学会総会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] A crucial role for constitutive autophagy in degranulation of mast cells.
  • 著者名/発表者名: Ushio, et al
  • 学会等名: 第39回日本免疫学会総会
  • 発表場所: 大阪
• [学会発表] Spontaneous development of severe inflammatory bowel disease in traf2-/-mice.
  • 著者名/発表者名: Piao, et al
  • 学会等名: 第39回日本免疫学会総会
  • 発表場所: 大阪
• [備考] ホームページ等