病原性原虫における含硫アミノ酸分解酵素の生理的役割と反応メカニズムの解明

• 研究課題/領域番号: 20590429
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 寄生虫学(含衛生動物学)
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 佐藤 暖 慶應義塾大学, 政策・メディア研究科, 助教 (50468477)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2010
• 研究課題ステータス: 完了 (2010年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2010年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2009年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2008年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 寄生性原虫 / 創薬開発 / 含硫アミノ酸 / 結晶構造解析 / メタボロミクス / 原虫 / アミノ酸代謝

研究概要

赤痢アメーバ症は世界で最も深刻な感染症の一つである。私たちは赤痢アメーバ原虫に存在して人にはない酵素である「含硫アミノ酸分解酵素」に着目し、その反応機構、薬剤標的としての意味付け、および生理学的な重要性を明らかにすることを試みた。研究の結果、この酵素の反応機構を結晶構造レベルで詳細に解析することに成功した。また、私たちが薬剤候補と考えている化合物がどのように殺アメーバ作用を示すか明らかにした。本研究は新規抗アメーバ薬剤を開発する上で有用な情報をもたらすと期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Metabolome analysis revealed increase in S-methylcysteine and phosphatidylisopropanolamine synthesis upon L-cysteine deprivation in the anaerobic protozoan parasite Entamoeba histolytica. (2010)
  • 著者名/発表者名: Afzal Husain, Dan Sato, Ghulam Jeelani, Fumika Mi-ichi, Vahab Ali, Makoto Suematsu, Tomoyoshi Soga, Tomoyoshi Nozaki
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry. 285(50) ページ: 39160-39170
  • 査読あり
• [雑誌論文] 赤痢アメーバ原虫に対するトリフルオロメチオニン誘導体の有効性 (2010)
  • 著者名/発表者名: 佐藤暖・野崎智義
  • 雑誌名: ビタミン Vol.84 No.5・6 ページ: 250-254
• [雑誌論文] Cytotoxic effect of amide derivatives of S-trifluoromethylhomocysteine to the enteric protozoan parasite Entamoeba histolytica. (2010)
  • 著者名/発表者名: Dan Sato, Seiki Kobayashi, Hiroyuki Yasui, Norio Shibata, Takeshi Toru, Masaichi Yamamoto, Gensuke Tokoro, Vahab Ali, Tomoyoshi Soga, Tsutomu Takeuchi, Makoto Suematsu, Tomoyoshi Nozaki
  • 雑誌名: International Journal of Antimicrobial Agent. 35(1) ページ: 56-61
  • 査読あり
• [雑誌論文] Two atypical L-cysteine-regulated NADPH-dependent oxidoreductases involved in redox maintenance, L-cystine and iron reduction, and metronidazole activation in the enteric protozoon Entamoeba histolytica. (2010)
  • 著者名/発表者名: Ghulam Jeelani, Afzal Husain, Dan Sato, Vahab Ali, Makoto Suematsu, Tomoyoshi Soga, Tomoyoshi Nozaki
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry. 285(35) ページ: 26889-26899
  • 査読あり
• [雑誌論文] Characterization of two isotypes of L-threonine dehydratase from Entamoeba histolytica. (2010)
  • 著者名/発表者名: Afzal Husain, Ghulam Jeelani, Dan Sato, Vahab Ali, Tomoyoshi Nozaki
  • 雑誌名: Molecular and Biochemical Parasitology. 170(2) ページ: 100-104
  • 査読あり
• [雑誌論文] Metabolome analysis revealed increase in S-methylcysteine and phosphati dylisopropanolamine synthesis upon L-cysteine deprivation in the anaerobic protozoan parasite Entamoeba histolytica. (2010)
  • 著者名/発表者名: Afzal Husain
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 285 ページ: 39160-39170
  • 査読あり
• [雑誌論文] Two atypical L-cysteine-regulated NADPH-dependent oxidoreductases involved in redox maintenance, L-cystine and iron reduction, and metronidazole activation in the enteric protozoon Entamoeba histolytica. (2010)
  • 著者名/発表者名: Ghulam Jeelani
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 285 ページ: 26889-26899
  • 査読あり
• [雑誌論文] 赤痢アメーバ原虫に対するトリフルオロメチオニン誘導体の有効性 (2010)
  • 著者名/発表者名: 佐藤暖
  • 雑誌名: ビタミン 巻: 84 ページ: 250-254
• [雑誌論文] Cytotoxic effects of amide derivatives of S-trifluoromethylhomocysteine to the enteric protozoan parasite Entamoeba histolytica (2010)
  • 著者名/発表者名: 佐藤暖
  • 雑誌名: International Journal of Antimicrobial Agent 35 ページ: 56-61
  • 査読あり
• [雑誌論文] 赤痢アメーバ原虫の薬剤標的酵素・メチオニンγリアーゼ-薬剤リード化合物・トリフルオロメチオニンと生理的基質に対する反応性- (2009)
  • 著者名/発表者名: 佐藤暖・山形渉・原田繁春・野崎智義
  • 雑誌名: ビタミン Vol.83 No.5・6 ページ: 292-295
• [雑誌論文] Methionine gamma-lyase : the unique reaction mechanism, physiological roles, and therapeutic applications against infectious diseases and cancers. (2009)
  • 著者名/発表者名: Dan Sato, Tomoyoshi Nozaki
  • 雑誌名: IUMBM Life. 61(11) ページ: 1019-1028
  • 査読あり
• [雑誌論文] Methionine gamma-lyase : the unique reaction mechanism, physiological roles, and therapeutic applications against infectious diseases and cancers (2009)
  • 著者名/発表者名: 佐藤暖
  • 雑誌名: IUMBM Life 61 ページ: 1019-1028
  • 査読あり
• [雑誌論文] 赤痢アメーバ原虫の薬剤標的酵素・メチオニンγリアーゼ -薬剤リード化合物・トリフルオロメチオニンと生理的基質に対する反応性- (2009)
  • 著者名/発表者名: 佐藤暖
  • 雑誌名: ビタミン 83 ページ: 292-295
• [雑誌論文] Crystallization and preliminary X-ray analysis of L-methionine gamma-lyase 1 from Entamoeba histolytica. (2008)
  • 著者名/発表者名: Dan Sato, Tsuyoshi Karaki, Akira Shimizu, Kaeko Kamei, Shigeharu Harada, Tomoyoshi Nozaki
  • 雑誌名: Acta Crystallographica Section F. 64(Pt8) ページ: 697-699
  • 査読あり
• [雑誌論文] Kinetic characterization of methionine-lyases from the enteric protozoan parasite Entamoeba histolytica against physiological substrates and trifluoromethionine, a promising lead compound against amoebiasis. (2008)
  • 著者名/発表者名: Dan Sato, Wataru Yamagata, Shigeharu Harada, Tomoyoshi Nozaki
  • 雑誌名: FEBS Journal. 275(3) ページ: 548-560
  • 査読あり
• [雑誌論文] Crystallization and preliminary X-ray analysis of L-methionine gamma-lyase 1 from Entamoeba histolytica. (2008)
  • 著者名/発表者名: Dan Sato
  • 雑誌名: Acta Crystallographica Section F. 64 ページ: 697-699
  • 査読あり
• [雑誌論文] Kinetic characterization of methionine gamma-lyases from the enteric protozoan parasite Entamoeba histolytica against physiological substrates and trifluoromethionine, a promising lead compound against amoebiasis. (2008)
  • 著者名/発表者名: Dan Sato
  • 雑誌名: FEBS Journal. 275 ページ: 548-560
  • 査読あり
• [学会発表] 腸管寄生性原虫赤痢アメーバにおけるL-システイン欠乏条件下でのメタボローム解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 佐藤暖アフザルフセイン、ジラニグラム、末松誠、曽我朋義、野崎智義
  • 学会等名: 第5回メタボロームシンポジウム
  • 発表場所: 山形県鶴岡市
• [学会発表] Metabolomic analysis of the human enteric parasite Entamoeba histolytica : Discovery of unique pathways and potential targets for chemotherapeutics. (2010)
  • 著者名/発表者名: Dan Sato, Afzal Husain, Ghulam Jeelani, Makoto Suematsu, Tomoyoshi Soga, Tomoyoshi Nozaki
  • 学会等名: The 6^<th> Metabolomics Society Conference 2010
  • 発表場所: Amsterdam, the Netherlands(Amsterdam, the Netherlands)
• [学会発表] Metabolomics of parasite differentiation : metabolomic profiling of the human enteric protozoan parasite Entamoeba histolytica revealed activation of unpredicted pathways during differentiation of the proliferative into dormant stage. (2010)
  • 著者名/発表者名: Ghulam Jeelani, Dan Sato, Afzal Husain, Makoto Suematsu, Tomoyoshi Soga, Tomoyoshi Nozaki
  • 学会等名: The 6^<th> Metabolomics Society Conference 2010
  • 発表場所: Amsterdam, the Netherlands(Amsterdam, the Netherlands)
• [学会発表] 赤痢アメーバ原虫のトレオニン脱水酵素の酵素学的解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 佐藤暖、アフザルフセイン、ジラニグラム、バハブアリ、野崎智義
  • 学会等名: 日本ビタミン学会第62回大会
  • 発表場所: 岩手県盛岡市
• [学会発表] S-methylcysteine and phosphatidylisopropanolamine biosynthesis under L-cysteine deprived condition in the anaerobic protozoan parasite Entamoeba histolytica (2010)
  • 著者名/発表者名: 佐藤暖
  • 学会等名: BMB2010(第33回日本分子生物学会年会・第83回日本生化学会大会 合同大会)
  • 発表場所: 兵庫県神戸市
• [学会発表] 一連の酵素反応中間体との複合体構造に基づいたEntamoeba histolytica由来メチオニンγ-リアーゼ1の酵素反応機構 (2010)
  • 著者名/発表者名: 村野祥子
  • 学会等名: BMB2010(第33回日本分子生物学会年会・第83回日本生化学会大会 合同大会)
  • 発表場所: 兵庫県神戸市
• [学会発表] Metabolomic analysis of the human enteric parasite Entamoeba histolytica : Discovery of unique pathways and potential targets for chemotherapeutics. (2010)
  • 著者名/発表者名: Dan Sato
  • 学会等名: The 6^<th> Metabolomics Society Conference 2010
  • 発表場所: オランダ アムステルダム
• [学会発表] Metabolomics of parasite differentiation : metabolomic profiling of the human enteric protozoan parasite Entamoeba histolytica revealed activation of unpredicted pathways during differentiation of the proliferative into dormant stage (2010)
  • 著者名/発表者名: Ghulam Jeelani
  • 学会等名: The 6^<th> Metabolomics Society Conference 2010
  • 発表場所: オランダ アムステルダム
• [学会発表] 赤痢アメーバ原虫に対するトリフルオロメチオニン誘導体の薬効について (2009)
  • 著者名/発表者名: 佐藤暖
  • 学会等名: 日本ビタミン学会第61回大会
  • 発表場所: 京都学園大学(京都府亀岡市)
  • 年月日: 2009-05-31
• [学会発表] 腸管寄生原虫赤痢アメーバにおける酸化ストレス応答のメタボローム解析 (2009)
  • 著者名/発表者名: アフザルフセイン、ジラニグラム、佐藤暖、見市文香、ババブアリ、曽我朋義、末松誠、野崎智義
  • 学会等名: 第4回メタボロームシンポジウム
  • 発表場所: 神奈川県横浜市鶴見区
• [学会発表] Biochemical and physiological function of a novel reductase from the microaerophilic protozoan parasite Entamoeba histolytica. (2009)
  • 著者名/発表者名: Ghulam Jeelani, Afzal Husain, Dan Sato, Makoto Suematsu Vahab Ali, Tomoyoshi Nozaki
  • 学会等名: The 9^<th> Awaji International Forum on Infection and Immunity.
  • 発表場所: Awaji, Japan
• [学会発表] Metabolomic and transcriptomic analysis of sulfur-containing amino acid metabolism in enteric protozoan parasite Entamoeba (2009)
  • 著者名/発表者名: Afzal Husain, Ghulam Jeelani, Dan Sato, Fumika Mi-ichi, Tomoyoshi Soga, Makoto Suematsu, Vahab Ali, Yasuyoshi Ike, Tomoyoshi Nozaki
  • 学会等名: The 9^<th> Awaji International Forum on Infection and Immunity.
  • 発表場所: Awaji, Japan
• [学会発表] 赤痢アメーバ原虫に対するトリフルオロメチオニン誘導体の薬効について (2009)
  • 著者名/発表者名: 佐藤暖、小林正規、安井宏有貴、柴田哲男、山本雅一、曽我朋義、竹内勤、末松 誠、野崎智義
  • 学会等名: 日本ビタミン学会第61回大会
  • 発表場所: 京都府亀岡市(Awaji, Japan)
• [学会発表] 含硫アミノ酸分解酵素・メチオニンγ-リアーゼを標的とした新規抗赤痢アメーバ薬の開発 (2008)
  • 著者名/発表者名: 佐藤 暖
  • 学会等名: BMB2008(第31回日本分子生物学会年会・第81回日本生化学会大会合同大会)
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド神戸国際展示場
  • 年月日: 2008-12-12
• [学会発表] 寄生性原虫の含硫アミノ酸代謝の重要性-メタボローム解析からのアプローチ- (2008)
  • 著者名/発表者名: 佐藤 暖
  • 学会等名: 第3回メタボロームシンポジウム
  • 発表場所: 山形県慶應義塾大学先端生命科学研究所
  • 年月日: 2008-11-01
• [学会発表] Characterization of methionine gamma-lyases from enteric protozoan parasite, Entamoeba histolytica, as a potential drug target against amoebiasis (2008)
  • 著者名/発表者名: Dan Sato
  • 学会等名: The 8^<th> Awaji International Forum on Infection and Immunity
  • 発表場所: 兵庫県淡路夢舞台国際会議場
  • 年月日: 2008-09-10
• [学会発表] Metabolomic and transcriptomic analysis of sulfur containing amino acid metabolism in enteric protozoan parasite Entamoeba histolytica (2008)
  • 著者名/発表者名: Afzal Husain
  • 学会等名: The 8^<th> Awaji International Forum on Infection and Immunity
  • 発表場所: 兵庫県淡路夢舞台国際会議場
  • 年月日: 2008-09-10
• [学会発表] 寄生性原虫の含硫アミノ酸代謝の重要性-メタボローム解析からのアプローチ- (2008)
  • 著者名/発表者名: 佐藤暖、アフザルフセイン、曽我朋義、末松誠、野崎智義
  • 学会等名: 第3回メタボロームシンポジウム
  • 発表場所: 山形県鶴岡市
• [学会発表] 硫黄含有アミノ酸生合成・分解経路を標的とする抗赤痢アメーバ薬の開発-メチオニンγリアーゼの立体構造と阻害剤の結合様式- (2008)
  • 著者名/発表者名: 唐木剛、清水顕、佐藤暖、亀井加恵子、原田繁春、野崎智義
  • 学会等名: 第7回分子寄生虫・マラリア研究フォーラム
  • 発表場所: 愛媛県松山市
• [備考]
  • URL: http://vu9.sfc.keio.ac.jp/faculty_profile/cgi/f_profile.cgi?id=65e8ff37c7822cfc