アレルギー反応を制御するメモリーTh2幹細胞の同定

• 研究課題/領域番号: 20590485
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 免疫学
• 研究機関: (財)かずさDNA研究所
• 研究代表者: 山下 政克 (財)かずさDNA研究所, ゲノム医学研究室, 室長 (00311605)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2010
• 研究課題ステータス: 完了 (2010年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2010年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2009年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2008年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: アレルギー / Th2細胞 / 免疫記憶 / メモリーT細胞 / サイトカイン / メモリーTh細胞 / 転写因子 / 幹細胞

研究概要

接着分子CD62Lとケモカイン受容体CXCR3発現を指標にメモリーTh2細胞を4つのサブセットに分画し、その性質と分化機構の違いについて検討した。その結果、Th2細胞から分泌されアレルギー性炎症において好酸球の増加と遊走に重要であるIL-5は、メモリーTh2細胞の中でもCD62L-low/CXCR3-lowのサブセットから主に産生されることを明らかにした。また、CD62L-low/CXCR3-low メモリーTh2細胞サブセットの遺伝子発現をDNAマイクロアレイで解析したところ、オステオポンチンやIL-10、IL-6などの炎症性サイトカインを大量に産生することが分かった。そこで、このサブセットの制御がアレルギー炎症の新規治療法の提唱につながると考え、低分子化合物のスクリーニングをおこない、石原産業がIL-5産生阻害剤として合成したチオアミド系化合物SH-2251を見出した。SH-2251は、IL-5のみならずオステオポンチンやIL-10の産生誘導を抑えることが分かった。これらの結果は、SH-2251によりCD62L-low/CXCR3-lowメモリーTh2細胞サブセットの機能を抑制することで、アレルギー性炎症の治療が行える可能性を示唆している。

研究成果

• [雑誌論文] STAT6-mediated displacement of polycomb by trithorax complex establishes long-term maintenance of GATA3 expression in T helper type 2 cells. (2010)
  • 著者名/発表者名: Onodera A., Yamashita M., Endo Y., Kuwahara M., Tofukuji S., Hosokawa H., Kanai A., Suzuki Y., Nakayama T.
  • 雑誌名: J.Exp.Med. 207 ページ: 2493-2596
• [雑誌論文] Polycomb group gene product Ring1B regulates Th2-driven airway inflammation through the inhibition of Bim-mediated apoptosis of effector Th2 cells in the lung. (2010)
  • 著者名/発表者名: Suzuki A., Iwamura C., Shinoda K., Tumes JD., Kimura YM., Hosokawa H., Endo Y., Horiuchi S,, Tokoyoda K., Koseki H., Yamashita M., Nakayama T.
  • 雑誌名: J.Immunol. 184 ページ: 4510-4520
• [雑誌論文] The TCR-mediated signaling pathways that control the direction of helper T cell differentiation. (2010)
  • 著者名/発表者名: Nakayama T, Yamashita M
  • 雑誌名: Semin.Immunol. 22 ページ: 303-309
• [雑誌論文] STAT6-mediated displacement of polycomb by trithorax complex establishes long-termmaintenance of GATA3 expression in T helper type 2 cells. (2010)
  • 著者名/発表者名: Onodera A.
  • 雑誌名: J.Exp.Med. 巻: 207 ページ: 2493-2596
  • 査読あり
• [雑誌論文] Polycomb group gene product RinglB regulates Th2-driven airway inflammation through the inhibition of Bim-mediated apoptosis of effector Th2 cells in the lung. (2010)
  • 著者名/発表者名: Suzuki A.
  • 雑誌名: J.Immunol. 巻: 184 ページ: 4510-4520
  • 査読あり
• [雑誌論文] The TCR-mediated signaling pathways that control the direction of helper T cell differentiation. (2010)
  • 著者名/発表者名: Nakayama T.
  • 雑誌名: Semin Immunol. 巻: 22 ページ: 303-309
  • 査読あり
• [雑誌論文] A set of genes associated with the interferon-7 response of lung cancer patients undergoing α-galactosylceramide-pulsed dendritic cell therapy. (2010)
  • 著者名/発表者名: Okita K.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 101 ページ: 2333-2340
  • 査読あり
• [雑誌論文] CD69 controls the pathogenesis of allergic airway inflammation. (2009)
  • 著者名/発表者名: Miki HT., Hasegawa A., Iwamura C., Shinoda K, Tofukuji S., Watanabe Y., Hosokawa H., Motohashi S., Hashimoto K., Shirai M., Yamashita M., Nakayama T.
  • 雑誌名: J.Immunol. 183 ページ: 8203-8215
• [雑誌論文] Enhanced Th2 cell differentiation and allergen-induced airway inflammation in Zfp35-deficient mice. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kitajima M., Iwamura C., Miki HT., Shinoda K., Endo Y. Watanabe Y., Shinnakasu R., Hosokawa H., Hashimoto K., Motohashi S., Koseki H., Ohara O., Yamashita M., Nakayama T.
  • 雑誌名: J.Immunol. 183 ページ: 5388-5396
• [雑誌論文] Critical role of the Polycomb and Trithorax complexes in the maintenance of CD4 T cell memory. (2009)
  • 著者名/発表者名: Nakayama T., Yamashita M.
  • 雑誌名: Semin.Immunol. 21 ページ: 78-83
• [雑誌論文] CD69 controls the pathogenesis of allergic airway inflammation. (2009)
  • 著者名/発表者名: Miki, H.T.
  • 雑誌名: J.Immunol. 183 ページ: 8203-8215
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Runx3 transcription factor augments T_h1 and down-modulates T_h2 phenotypes by interacting with and attenuating GATA3. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kohu, K.
  • 雑誌名: J.Immunol. 183 ページ: 7817-7824
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bmil regulates memory Th cell survival via repression of the Noxa gene (2009)
  • 著者名/発表者名: Yamashita, M.
  • 雑誌名: Proceedings of the 2^<nd> European Congress of Immunology ページ: 157-159
  • 査読あり
• [雑誌論文] Enhanced Th2 cell differentiation and allergen-induced airway inflammation in Zfp35-deficient mice. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kitajima, M.
  • 雑誌名: J.Immunol. 183 ページ: 5388-5396
  • 査読あり
• [雑誌論文] Critical role of the Polycomb and Trithorax complexes in the maintenance of CD4 T cell memory. (2009)
  • 著者名/発表者名: Nakayama, T.
  • 雑誌名: Semin. Immunol. 21 ページ: 78-83
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gfi1-mediated stabilization of GATA3 protein is required for Th2 cell differentiation. (2008)
  • 著者名/発表者名: Shinnakasu R., Yamashita M., Kuwahara M., Hosokawa H., Hasegawa A., Motohashi S., Nakayama, T.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 283 ページ: 28216-28335
• [雑誌論文] ROG, repressor of GATA, regulates Th2-driven allergic airway inflammation and airway hyperresponsiveness. (2008)
  • 著者名/発表者名: Hirahara K., Yamashita M., Iwamura C., Shinoda K., Hasegawa A., Yoshizawa H., Koseki H., Gejyo F., Nakayama T.
  • 雑誌名: J.Allergy Clin.Immunol. 122
• [雑誌論文] Lymphoid enhancer factor (LEF1) interacts with GATA3 and controls its function in T helper type 2 cells. (2008)
  • 著者名/発表者名: Hossain MB., Hosokawa H., Hasegawa A., Watarai H., Taniguchi M., Yamashita M., Nakayama T.
  • 雑誌名: Immunology 125 ページ: 377-386
• [雑誌論文] Human Th1 differentiation induced by lipoarabinomannan/lipomannan from Mycobacterium bovis BCG Tokyo-172. (2008)
  • 著者名/発表者名: Ito T., Hasegawa A., Hosokawa H., Yamashita M., Motohashi S., Naka T., Okamoto Y., Fujita,Y., Ishii Y., Taniguchi M., Yano I., Nakayama T.
  • 雑誌名: Int.Immunol. 20 ページ: 849-860
• [雑誌論文] Bmi1 regulates memory CD4 T cell survival via repression of the Noxa gene. (2008)
  • 著者名/発表者名: Yamashita M., Kuwahara M., Suzuki A., Hirahara K., Shinnakasu R., Hosokawa H., Hasegawa A., Motohashi S., Iwama A., Nakayama T.
  • 雑誌名: J.Exp.Med. 205 ページ: 1109-1120
• [雑誌論文] Initiation and maintenance of Th2 cell identity. Truncated title : Regulation of Th2 responses. (2008)
  • 著者名/発表者名: Nakayama T., Yamashita M.
  • 雑誌名: Curr.Opin.Immunol. 20 ページ: 265-271
• [雑誌論文] Gfi1-mediated stabilization of GATA3 protein is required for Th2 cell differentiation. (2008)
  • 著者名/発表者名: Shinnakasu, R.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 283 ページ: 28216-28225
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lymphoid enhancer factor interacts with GATA-3 and controls its function in T helper type 2 cells. (2008)
  • 著者名/発表者名: Hossain, M. B.
  • 雑誌名: Immunology 125 ページ: 377-386
  • 査読あり
• [雑誌論文] Repressor of GATA regulates T_H2-driven allergic airway inflammation and airway hyperresponsiveness. (2008)
  • 著者名/発表者名: Hirahara, K.
  • 雑誌名: J. Allergy Clin. Immunol 122 ページ: 512-520
  • 査読あり
• [雑誌論文] Human T_hl differentiation induced by lipoarabinomannan/ lipomannan from Mycobacterium bovis BCG Tokyo-172. (2008)
  • 著者名/発表者名: Ito, T.
  • 雑誌名: Int. Immunol 20 ページ: 849-860
  • 査読あり
• [雑誌論文] Initiation and maintenance of Th2 cell identity. Truncated title:Regulation of Th2 responses. (2008)
  • 著者名/発表者名: Nakayama, T.
  • 雑誌名: Curr. Opin. Immunol 20 ページ: 265-271
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bmil regulates memory CD4 T cell survival via repression of the Noxa gene. (2008)
  • 著者名/発表者名: Yamashita, M.
  • 雑誌名: J. Exp. Med. 205 ページ: 1109-1120
  • 査読あり
• [雑誌論文] Progress in allergy signal research on mast cells: Regulation of allergic airway inflammation through toll-like receptor 4-mediated modification of mast cell function. (2008)
  • 著者名/発表者名: Yamashita, M.
  • 雑誌名: J. Pharmacol. Sci. 106 ページ: 332-335
  • NAID: 10024318683
  • 査読あり
• [学会発表] STAT6によって誘導されるポリコームとトライソラックスの置換反応 (2010)
  • 著者名/発表者名: 小野寺淳
  • 学会等名: BMB2010
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2010-12-10
• [学会発表] Sox4によるTh1細胞分化制御の解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 東福寺聡一、桑原誠、鈴木淳平、小原収、中山俊憲、山下政克
  • 学会等名: BMB2010
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2010-12-09
• [学会発表] 新規チオアミド系化合物SH-2251はTh2細胞分化に伴うIL-5遺伝子座のクロマチンリモデリングを阻害する (2010)
  • 著者名/発表者名: 鈴木淳平、東福寺聡一、桑原誠、今村匡志、中山俊憲、小原収、加藤文法、山下政克
  • 学会等名: BMB2010
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2010-12-09
• [学会発表] Sox4によるThl細胞分化制御の解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 東福寺聡一
  • 学会等名: BMB2010
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2010-12-09
• [学会発表] TGFβ存在下においてIL-4はTh1細胞分化を増強する (2010)
  • 著者名/発表者名: 東福寺聡一、中山俊憲、山下政克
  • 学会等名: 第60回日本アレルギー学会秋期学術大会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2010-11-25
• [学会発表] TGFR存在下においてIL-4はTh 1細胞分化を増強する (2010)
  • 著者名/発表者名: 東福寺聡一
  • 学会等名: 第60回日本アレルギー学会秋期学術大会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2010-11-25
• [学会発表] Sox4 acts as a downstream target of TGFb and suppresses GATA3-induced immune responses. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kuwahara M.
  • 学会等名: 14^<th> International Congress of Immunology
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2010-08-21
• [学会発表] Sox4はTGFβ刺激で誘導され、GATA3機能の阻害を介してTh2細胞分化を抑制する (2010)
  • 著者名/発表者名: 桑原誠、山下政克、東福寺聡一、鈴木淳平、篠田健太、中山俊憲
  • 学会等名: 第20回Kyoto T Cell Conference
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2010-06-05
• [学会発表] STAT6によって誘導されるポリコームとトライソラックスの置換反応 (2010)
  • 著者名/発表者名: 小野寺淳、山下政克、遠藤裕介、桑原誠、東福寺聡一、細川裕之、堀内周、渡邊友紀子、金井明教、鈴木譲、中山俊憲
  • 学会等名: 第20回Kyoto T Cell Conference
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2010-06-05
• [学会発表] Sox4はTGFβ刺激で誘導され、GATA3機能の阻害を介してTh2細胞分化を抑制する (2010)
  • 著者名/発表者名: 桑原誠
  • 学会等名: 第20回京都TCellカンファレンス
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2010-06-05
• [学会発表] STAT6によって誘導されるポリコームとトライソラックスの置換反応 (2010)
  • 著者名/発表者名: 小野寺淳
  • 学会等名: 第20回京都T Cellカンファレンス
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2010-06-05
• [学会発表] Regulation of GATA3-induced immune responses by the transcription factor Sox4 (2009)
  • 著者名/発表者名: 山下政克、桑原誠、東福寺聡一、中山俊憲
  • 学会等名: 第32回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2009-12-12
• [学会発表] Regulation of GATA3-induced immune responses by the transcription factor Sox4. (2009)
  • 著者名/発表者名: 山下政克
  • 学会等名: 第32回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2009-12-12
• [学会発表] Regulation of GATA3-induced immune responses by the transcription factor Sox4. (2009)
  • 著者名/発表者名: 山下政克
  • 学会等名: 第39回日本免疫学会総会・学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2009-12-04
• [学会発表] Transcription factor MLL regulates IL-4-mediated anti-tumor response by tumor specific memory Th2 cells (2009)
  • 著者名/発表者名: Hosokawa H., Kitajima M., Ito T., Horiuchi S., Sasaki T., Nishimura T., Yamashita M., Nakayama T.
  • 学会等名: 第39回日本免疫学会総会・学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2009-12-03
• [学会発表] Sox4 regulates GATA3-induced Th2 cell differentiation and Th2-dependent inflammatory responses (2009)
  • 著者名/発表者名: Kuwahara M., Yamashita M., Tofukuji S., Shinoda K., Onodera A., Suzuki J., Iwamura C., Nakayama T.
  • 学会等名: 第39回日本免疫学会総会・学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2009-12-03
• [学会発表] Sox4 regulates GATA3-induced Th2 cell differentiation and Th2-dependent inflammatory responses. (2009)
  • 著者名/発表者名: 桑原誠
  • 学会等名: 第39回日本免疫学会総会・学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2009-12-03
• [学会発表] Transcriptional factor MLL regulates IL-4 mediated anti-tumor response by tumor specific memory Th2 cells. (2009)
  • 著者名/発表者名: 細川裕之
  • 学会等名: 第39回日本免疫学会総会・学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2009-12-03
• [学会発表] Apolipoprotein A-II protects from ConcanavlinA-induced hepatitis through the inhibition of CD4 T cell activation. (2009)
  • 著者名/発表者名: 山下潤二
  • 学会等名: 第39回日本免疫学会総会・学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2009-12-02
• [学会発表] Regulation of memory Th cell survival and function by the Polycomb and Trithorax group gene products. (2009)
  • 著者名/発表者名: Nakayama, T.
  • 学会等名: The 5^<th> International Workshop of Kyoto T cell Conference 2009
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2009-06-04
• [学会発表] Crucial role for CD69 in the pathogenesis of Th2-deriven allergic airway inflammation. (2008)
  • 著者名/発表者名: Iwamura, C.
  • 学会等名: 第38回日本免疫学会総会・学術集会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] GfilはGATA3蛋白質の安定化を介してTh2細胞分化を制御する/Gfil-mediated stabilization of GATA3 protein is required for Th2 cell differentiation. (2008)
  • 著者名/発表者名: Shinnakasu, R.
  • 学会等名: 第38回日本免疫学会総会・学術集会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] Lymphoid enhancer factor 1(LEF1)はGATA3に会合しその機能を調節する/Lymphoid enhancer factor interacts with GATA3 and controls itsfunction in T helper type 2 cells. (2008)
  • 著者名/発表者名: 細川裕之
  • 学会等名: 第38回日本免疫学会総会・学術集会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] Polycomb group protein Ring lB regulates Th2-dependent airway inflammation through the control of Th2 cell differentiation and apoptosis. (2008)
  • 著者名/発表者名: Suzuki, A.
  • 学会等名: 第38回日本免疫学会総会・学術集会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] BCG Tokyo-172から分離精製したLAM/LM分子によるHuman Th1分化誘導機構/Human Thl differentiation induced by lipoarabinomannan/lipomannan from Mycobacterium bovis BCG Tokyo-172. (2008)
  • 著者名/発表者名: Ito, T.
  • 学会等名: 第38回日本免疫学会総会・学術集会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] BmilはNoxa遺伝子の発現抑制を介してメモリーTh細胞の存在を制御する/Bmil regulates memory CD4 T cell survival via repression of the Noxa gene. (2008)
  • 著者名/発表者名: Yamashita, M.
  • 学会等名: 第38回日本免疫学会総会・学術集会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] GfilはGATA3蛋白質の安定化を介してTh2細胞分化を制御する (2008)
  • 著者名/発表者名: 山下政克
  • 学会等名: 第31回日本分子生物学会
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] GfilはGATA3蛋白質の安定化を介してTh2細胞分化を制御する (2008)
  • 著者名/発表者名: 山下政克
  • 学会等名: 第81回日本生化学会合同大会
  • 発表場所: 神戸
• [図書] 免疫研究最前線2007 (2008)
  • 著者名/発表者名: 山下政克
  • 出版者: 羊土社
• [備考] ホームページ等
  • URL: http://www2.kazusa.or.jp/