エンドトキシン病態における薬物トランスポーターの発現と機能の機序解明

• 研究課題/領域番号: 20590587
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 病態検査学
• 研究機関: 愛知医科大学
• 研究代表者: 長谷川 高明 愛知医科大学, 医学部, 教授 (80198720)
• 研究分担者: 馮 国剛 愛知医科大学, 医学部, 講師 (70351111)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2010
• 研究課題ステータス: 完了 (2010年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2010年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円); 2009年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2008年度: 3,510千円 (直接経費: 2,700千円、間接経費: 810千円)
• キーワード: エンドトキシン / トランスポーター / サイトカイン / 生体膜輸送 / 薬物トランスポーター / 胆汁排泄 / ミカファンギン / 有機アニオン輸送系 / 尿細管分泌 / パラアミノ馬尿酸 / Bcrp / CYP3A2 / IL-6

研究概要

肝臓の乳がん耐性たん白質(Bcrp/ABCG2)の発現と機能に対するエンドトキシン(ET)の影響についてマウスを用いて検討したところ、Bcrの基質であるミトキサントロンの胆汁クリアランス(CL_<BILE>)は、ET投与24時間後に低下した。肝Bcrpの蛋白発現量はET投与24時間後に低下した。ETはIL-6およびIL-1βを過剰産生した。IL-6を前投与したところ、ミトキサントロンのCL_<BILE>は有意に減少した。IL-6(50,000U/マウス)は肝Bcrpの発現量は有意に低下した。この結果はETがIL-6を過剰産生することによって、肝Bcrpの発現量が低下し、その結果としてミトキサントロンのBcrp介在性の胆汁排泄能を低下させることを示唆するものである。 ETによる有機アニオン輸送蛋白(Oat1)およびOat3の基質であるパラアミノ馬尿酸(PAH)の尿細管分泌クリアランスと糸球体ろ過速度(GFR)と、Oat1およびOat3のmRNA発現量の経時的変化についてラットを用いて検討した。ETはOat1およびOat3のmRNA発現量を減少させることによってPAHの尿細管分泌を低下させること、この変化は一過性であり、時間依存的に回復することが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Involvement of sulfate conjugation and multidrug resistance-associated protein 2 (Mrp2) in sex-related differences in the pharmacokinetics of garenoxacin in rats. (2011)
  • 著者名/発表者名: Hayashi T, Abe F, Kato M, Saito H, Ueyama J, Kondo Y, Imai Y, Katoh M, Nadai M, Hasegawa T
  • 雑誌名: J.Infect. Chemother. 17 ページ: 24-28
  • NAID: 10027816638
  • 査読あり
• [雑誌論文] Endotoxin does not alter the pharmacokinetics of micafungin, but it impairs biliary excretion of micafungin via multidrug resistance associated protein 2 (ABCC2/Mrp2) in rats. (2011)
  • 著者名/発表者名: Noda T, Abe F, Ueyama J, Kato M, Katoh M, Nadai M, Saito H, Hasegawa T
  • 雑誌名: J.Infect. Chemother. 17 ページ: 207-213
  • NAID: 10028171423
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of sulfate conjugation and multidrug resistance-associated protein 2 (Mrp2) in sex-related differences in the pharmacokinetics of garenoxacin in rats (2011)
  • 著者名/発表者名: Tamon Hayashi
  • 雑誌名: J.Infect.Chemother. 巻: VOL.17 ページ: 24-29
  • 査読あり
• [雑誌論文] Endotoxin does not alter the pharmacokinetics of micafungin, but it impairs biliary excretion of micafungin via multidrug resistance-associated protein 2 (ABCC2/Mrp2) in rats (2011)
  • 著者名/発表者名: Takayuki Noda
  • 雑誌名: J.Infect.Chemother. 巻: Vol.17 ページ: 207-213
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pharmacokinetic-pharmacodynamic study of itraconazole in patients with fungal infections in intensive care units (2011)
  • 著者名/発表者名: Mao Hagihara
  • 雑誌名: J.Infect.Chemother. 巻: Vol.17 ページ: 224-230
  • 査読あり
• [雑誌論文] β-Glucuronidase activity is a sensitive biomarker to assess low-level organophosphorus insecticide exposure. (2010)
  • 著者名/発表者名: Ueyama J, Satoh T, Kondo T, Takagi K, Shibata E, Goto M, Kimata A, Saito I, Hasegawa T, Wakusawa S, Kamijima M
  • 雑誌名: Toxicol Lett. 133 ページ: 115-119
  • 査読あり
• [雑誌論文] a novel WD40-repeat protein, mediates spontaneous and tumor necrosis factor-induced apoptosis. (2010)
  • 著者名/発表者名: Feng GG, Li C, Huang L, Tsunekawa K, Sato Y, Fujiwara Y, Komatsu T, Honda T, Fan JH, Goto H, Koide T, Hasegawa T, Ishikawa N, Naofen
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res.Commun. 394 ページ: 153-157
  • 査読あり
• [雑誌論文] Active ingredients of traditional Japanese (kampo) medicine, inchinkoto, in murine concanavalin A-induced hepatitis. (2010)
  • 著者名/発表者名: Mase A, Makino B, Tsuchiya N, Yamamoto M, Kase Y, Takeda S, Hasegawa T
  • 雑誌名: J.Ethnopharmacol. 127 ページ: 742-749
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association between gefitinib and hemorrhagic cystitis and severely contracted bladder : a case report (2010)
  • 著者名/発表者名: Maki Arakawa
  • 雑誌名: BMC 巻: VOL.10 ページ: 6-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Active ingredients of traditional Japanese (kampo) medicine, inchinkoto, in murine concanavalin A-induced hepatitis (2010)
  • 著者名/発表者名: Akihito Mase
  • 雑誌名: J.Ethnopharmacol. 巻: VOL.127 ページ: 742-749
  • 査読あり
• [雑誌論文] Enhanced expression of naofen in kidney of streptozotocin-induced diabetic rats : possible correlation to apoptosis of tubular epithelial cells. (2010)
  • 著者名/発表者名: Yuko Sato
  • 雑誌名: Clin.Exp.Nephrol. 巻: VOL.14 ページ: 205-212
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of 1-O-hexyl-2,3,5-trimethylhydroquinone on carbon tetrachloride-induced hepatic cirrhosis in rats (2010)
  • 著者名/発表者名: Jun An
  • 雑誌名: Hepatol.Res. 巻: VOL.40 ページ: 566-573
  • 査読あり
• [雑誌論文] CYP2C19遺伝子解析結果からみたボリコナゾール血中濃度モニタリングの臨床的意義 (2010)
  • 著者名/発表者名: 木村匡男
  • 雑誌名: Jpan.J.Antibiot. 巻: VOL.63 ページ: 255-264
  • 査読あり
• [雑誌論文] Naofen, a novel WD40-repeat protein, mediates spontaneous and tumor necrosis factor-induced apoptosis (2010)
  • 著者名/発表者名: Feng Guo-Gang
  • 雑誌名: Biochem.Biophys.Res.Commun. 394 ページ: 153-157
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of hepatic branched-chain α-keto acid dehydrogenase kinase in a rat model for type 2 diabetes mellitus at different stages of the disease (2010)
  • 著者名/発表者名: Masao Doisaki
  • 雑誌名: Biochem.Biophys.Res.Commun. 393 ページ: 303-307
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of a Kampo preparation, byakkokaninjinto, on pharmacokinetics of ciprofloxacin and tetracycline. (2009)
  • 著者名/発表者名: Ohnishi M, Hitoshi K, Katoh M, Nadai M, Abe F, Kurono S, Haniuda M, Saito H, Hasegawa T
  • 雑誌名: Biol.Pharm.Bull. 32 ページ: 1080-1084
  • NAID: 130000117191
  • 査読あり
• [雑誌論文] Urinary excretion of 3-phenoxybenzoic acid in middle-aged and elderly general population of Japan. (2009)
  • 著者名/発表者名: Ueyama J, Kimata A, Kamijima M, Hamajima N, Ito Y, Suzuki K, Inoue T, Yamamoto K, Takagi K, Saito I, Miyamoto K.-I, Hasegawa T, Kondo T
  • 雑誌名: Environ.Res. 109 ページ: 175-180
  • NAID: 120001008419
  • 査読あり
• [雑誌論文] Heme oxygenase-1 mediates the anti-allergic actions of quercetin in rodent mast cells. (2009)
  • 著者名/発表者名: Matsushima, M., Takagi, K., Ogawa M., Hirose E., Ota Y., Abe F., Baba K., Hasegawa T., Hasegawa T, Kawabe T
  • 雑誌名: Inflamm.Res. 58 ページ: 705-715
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of a Kampo preparation, byakkokaninjinto, on pharmacokineticsof ciprofloxacin and tetracycline (2009)
  • 著者名/発表者名: Masafumi Ohnishi
  • 雑誌名: Biol.Pharm.Bull. 32 ページ: 1080-1084
  • 査読あり
• [雑誌論文] Urinary excretion of 3-phenoxybenzoic acid in middle-aged and elderly general population of Japan (2009)
  • 著者名/発表者名: Jun Ueyama
  • 雑誌名: Environ.Res. 109 ページ: 175-180
  • 査読あり
• [雑誌論文] Possible involvement of interleukin-6(IL-6)in down-regulation of hepatic breast cancer resistance protein(Bcrp/ABCG2)in endotoxemic mice (2009)
  • 著者名/発表者名: Zhao Ying Lan
  • 雑誌名: Bull.Aichi Bunkyo Women's College 30 ページ: 27-42
  • 査読あり
• [雑誌論文] Heme oxygenase-1 mediates the anti-allergic actions of quercetin in rodent mast cells (2009)
  • 著者名/発表者名: Miyoko Matsushima
  • 雑誌名: Inflamm.Res. 58 ページ: 705-715
  • 査読あり
• [雑誌論文] β-Glucuronidase activity is a sensitive biomarker to assess low-level organophosphorus insecticide exposure (2009)
  • 著者名/発表者名: Jun Ueyama
  • 雑誌名: Toxicol Lett. 133 ページ: 115-119
  • 査読あり
• [雑誌論文] Possible involvement of initerleukin-6(IL-6)in down-regulation of hepatic breast cancer resistance protein (Bcrp/ABCG2)in endotoxemic mice (2009)
  • 著者名/発表者名: Ying Lan Zhao
  • 雑誌名: Bull. Aichi Bunkyo Women's College 30 ページ: 27-42
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of a kampo preparation, byakkokaninjinto, on Pharmacokinetics of ciprofloxacin and tetracycline (2009)
  • 著者名/発表者名: Masafumi Ohnishi
  • 雑誌名: Biol. Pharm. Bull. 32(In press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association of serum NOx level with clustering of metabolic syndrome components in middle-aged and elderly general populations in Japan. (2008)
  • 著者名/発表者名: Ueyama J, Kondo T, Imai R, Kimata A, Yamamoto K, Suzuki K, Inoue T, Ito Y, Miyamoto K.-I, Hasegawa T, Hamajima N
  • 雑誌名: Environ. Health Preventive Med. 13 ページ: 36-42
  • NAID: 210000099925
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of Thalidomide on Endotoxin-Induced Decreases in Activity and Expression of Hepatic Cytochrome P450 3A2. (2008)
  • 著者名/発表者名: Ueyama J, Nadai M, Zhao YL, Kanazawa H, Takagi K, Kondo T, Takagi K, Wakusawa S, Abe F, Saito H, Miyamoto K, Hasegawa T
  • 雑誌名: Biol.Pharm.Bull. 31 ページ: 1598-1600
  • NAID: 110006839024
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of multidrug resistance associated protein 2(ABCC2/Mrp2) in biliary excretion of micafungin in rats. (2008)
  • 著者名/発表者名: Abe F, Ueyama J, Kimata A, Kato M, Hayashi T, Nadai M, Saito H, Takeyama N, Noguchi H, Hasegawa T
  • 雑誌名: Life Sci. 83 ページ: 229-235
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of plasma proteins in pharmacokinetics of micafungin, an antifungal antibiotic, in analbuminemic rats. (2008)
  • 著者名/発表者名: Abe F, Ueyama J, Kawasumi N, Nadai M, Hayashi T, Kato M, Ohnishi M, Saito H, Takeyama N, Hasegawa T
  • 雑誌名: Antimicrob. Agents Chemother. 52 ページ: 3454-3456
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cyclooxygenase-2 expression in invasive transitional cell carcinoma of the urinary bladder. (2008)
  • 著者名/発表者名: Yamada Y, Nakamura K, Inoue Y, Naruse K, Aoki S, Taki T, Tobiume M, Zennami K, Katsuda R, Hara K, Kyoku I, Mitsutake N, Arakawa M, Saito H, Hasegawa T, Noguchi H, Honda N
  • 雑誌名: Mol.Med.Reports 1 ページ: 791-795
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of the organophosphoruspesticide diazinon on glucose tolerance in type 2 diabetic rats. (2008)
  • 著者名/発表者名: Ueyama J, Kamijima M, Asai K, Mochizuki A, Wang D, Kondo T, Suzuki T, Takagi K, Takagi K, Kanazawa H, Miyamoto K, Wakusawa S, Hasegawa T
  • 雑誌名: Toxicol. Lett. 182 ページ: 42-47
  • 査読あり
• [雑誌論文] Quality of life improvement in patients diagnosed with hormone refractory prostate cancer with bone metastatis as a result of chemotherapy and the administration of zoledronic acid. (2008)
  • 著者名/発表者名: Arakawa M, Saito H, Hasegawa T, Kato Y, Ishikawa K
  • 雑誌名: Palliative Care Res. 3 ページ: 308-315
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of pro-inflammatory mediators in endotoxin-induced overproduction of inducible nitric oxide synthase and decrease in expression of hepatic cytochrome P450 (2008)
  • 著者名/発表者名: Jun Ueyama
  • 雑誌名: Bull. Aichi Bunkyo Women's College 29 ページ: 39-49
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of thalidomide on endotoxin-induced decreases in activity and expression of hepatic cytochrome P450 3A2 (2008)
  • 著者名/発表者名: Jun Ueyama
  • 雑誌名: Biol. Pharm. Bull. 31 ページ: 1598-1600
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of multidrug resistance-associated protein2 (ABCC2/Mrp2)in biliary excretion of micafungin in rats (2008)
  • 著者名/発表者名: Fumie Abe
  • 雑誌名: Life Sci. 83 ページ: 229-235
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association of serum NOx level with clustering of metabolic syndrome components in middle-aged elderly general populations in Japan. (2008)
  • 著者名/発表者名: Jun Ueyama
  • 雑誌名: Environ. Health Preventive Med. 13 ページ: 36-42
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of plasma proteins in pharmacokinetics of micafung in, an antifungal antibiotic, in analbuminemic rats (2008)
  • 著者名/発表者名: Fumie Abe
  • 雑誌名: Antimicrob. Agents Chemother. 52 ページ: 3454-3456
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cyclooxygenenase-2 expression in invasive transitional cell carcinoma of the urinary bladder (2008)
  • 著者名/発表者名: Yoshiyuki Yamada
  • 雑誌名: Mo1. Med. Reports 1 ページ: 791-795
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of the organophosphoruspesticide diazinon on glucose tolerance in type 2 diabetic rats (2008)
  • 著者名/発表者名: Jun Ueyama
  • 雑誌名: ToxicolLett. 182 ページ: 42-47
  • 査読あり
• [雑誌論文] Quality of life improvement in patients diagnosed with Hormone refractory prostate cancer with bone metastatis as a result of chemotherapy and the administration of zoledronic acid (2008)
  • 著者名/発表者名: Maki Arakawa
  • 雑誌名: Palliative Care Res 3 ページ: 308-315
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pharmacokinetic-pharmacodynamic study of itraconazole in patientswith fungal infections in intensive care units.
  • 著者名/発表者名: Hagihara M, Kasai H, Umemura T, Kato T, Hasegawa T, Mikamo H
  • 雑誌名: J.Infect. Chemother. 17 ページ: 224-230
  • 査読あり
• [雑誌論文] Panipenem does not alter the pharmacokinetics of the active metabolite of irinotecan SN-38 and SN-38 glucuronide (SN-38G) in rats.
  • 著者名/発表者名: Kato A, Ueyama J, Abe F, Hotta K, Tukiyama I, Ohshima T, Saito H, Hasegawa T
  • 雑誌名: Anticancer Res. in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Enhanced expression of naofen in kidney of streptozotocin-induced diabetic rats : possible correlation to apoptosis of tubular epithelial cells
  • 著者名/発表者名: Yuko Sato
  • 雑誌名: Clin.Exp.Nephrol. (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Revised method for routine determination of urinary dialkyl phosphates using gas chromatography-mass spectrometry
  • 著者名/発表者名: Jun Ueyama
  • 雑誌名: J.Chromatogr.B (in press)
  • 査読あり
• [図書] 臨床への薬物動態学 (2011)
  • 著者名/発表者名: 長谷川高明
  • 総ページ数: 299
  • 出版者: 廣川書店
• [図書] 臨床への薬物動態学 (2009)
  • 著者名/発表者名: 岩川精吾, 他
  • 総ページ数: 311
  • 出版者: 廣川書店
• [図書] 臨床への薬物動態学 (2009)
  • 著者名/発表者名: 長谷川高明
  • 総ページ数: 311
  • 出版者: 廣川書店
• [図書] 臨床への薬物動態学 (2009)
  • 著者名/発表者名: 岩川精吾
  • 総ページ数: 311
  • 出版者: 廣川書店
• [図書] シンプル薬理学 (2008)
  • 著者名/発表者名: 石川直久, 他
  • 総ページ数: 328
  • 出版者: 南江堂
• [図書] シンプル薬理学 (2008)
  • 著者名/発表者名: 石川直久
  • 総ページ数: 328
  • 出版者: 南江堂
• [備考]
  • URL: http://www.aichi-med-u.ac.jp/