プロテオミクスを用いた非アルコール性脂肪肝炎の診断マーカーの探索と検証

• 研究課題/領域番号: 20590786
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 鹿児島大学
• 研究代表者: 宇都 浩文 鹿児島大学, 医歯学総合研究科, 講師 (20347058)
• 研究分担者: 森内 昭博 鹿児島大学, 医学部・歯学部附属病院, 助教 (40359823)
• 研究協力者: 佐藤 悠子 宮崎県産業支援財団, 研究員 ; 田ノ上 史郎 鹿児島大学, 医歯学総合研究科, 大学院生 ; 隈元 亮 鹿児島大学, 医歯学総合研究科, 大学院生 ; 有馬 志穂 鹿児島大学, 医歯学総合研究科, 大学院生 ; 濱邊 絢香 鹿児島大学, 医歯学総合研究科, 大学院生 ; 指宿 りえ 鹿児島大学, 医歯学総合研究科, 大学院生
• 研究期間 (年度): 2008 – 2010
• 研究課題ステータス: 完了 (2010年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2010年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2009年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2008年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
• キーワード: NASH / NAFLD / 酸化ストレス / MnSOD / フルクトース / 肝再生 / 肝発癌 / SNAFLD / 高血圧 / 脂質代謝異常 / 糖代謝異常 / kininogen / NBS標識法

研究概要

プロテオミクスにより肝細胞の酸化ストレスマーカーの探索を行い、同定したMnSODの血清濃度は非アルコール性脂肪肝炎(NASH)の診断やNASHの肝病態進展の評価に有用であることを明らかにした。また、動物モデルでの検討で、高フルクトース食の方が高脂肪食より脂肪肝の程度は軽度であるものの、肝切除後の肝再生率は低く、肝前癌病変は多数出現した。すなわち、肝再生や肝発癌は肝脂肪化の程度よりは脂肪肝の原因が重要と考えられ、合併する生活習慣病の違いによりNASHの病態やその進展は異なる可能性を明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Impact of cigarette smoking on onset of nonalcoholic fatty liver disease over a 10-year period. (2011)
  • 著者名/発表者名: Hamabe A, Uto H, Imamura Y, Kusano K, Mawatari S, Kumagai K, Kure T, Tamai T, Moriuchi A, Sakiyama T, Oketani M, Ido A, Tsubouchi H.
  • 雑誌名: J Gastroenterol in press
  • NAID: 10029029629
  • 査読あり
• [雑誌論文] Alcohol drinking patterns and the risk of fatty liver in Japanese men. (2011)
  • 著者名/発表者名: Hiramine Y, Imamura Y, Uto H, Koriyama C, Horiuchi M, Oketani M, Hosoyamada K, Kusano K, Ido A, Tsubouchi H.
  • 雑誌名: J Gastroenterol in press
  • NAID: 10029028704
  • 査読あり
• [雑誌論文] Liver regeneration after partial hepatectomy in rat is more impaired in a steatotic liver induced by dietary fructose compared to dietary fat. (2011)
  • 著者名/発表者名: Tanoue S, Uto H, Kumamoto R, Arima S, Hashimoto S, Nasu Y, Takami Y, Moriuchi A, Sakiyama T, Oketani M, Ido A, Tsubouchi H.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 407 ページ: 163-168
  • 査読あり
• [雑誌論文] Liver regeneration after partial hepatectomy in rat is more impaired in asteatotic liver induced by dietary fructose compared to dietary fat. (2011)
  • 著者名/発表者名: Tanoue S, Uto H, Kumamoto, et al.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 407 ページ: 163-168
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impact of cigarette smoking on onset of nonalcoholic fatty liver disease over a 10-year period. (2011)
  • 著者名/発表者名: Hamabe A, Uto H, Imamura Y, et al.
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: (In press)
  • NAID: 10029029629
  • 査読あり
• [雑誌論文] Alcohol drinking patterns and the risk of fatty liver in Japanese men. (2011)
  • 著者名/発表者名: Hiramine Y, Imamura Y, Uto H, et al.
  • 雑誌名: J Gastroenterol. 巻: (In press)
  • NAID: 10029028704
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical proteomics for liver disease : a promising approach for discovery of novel biomarkers. (2010)
  • 著者名/発表者名: Uto H, Kanmura S, Takami Y, Tsubouchi H.
  • 雑誌名: Proteome Sci 8 ページ: 70-70
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of a novel biomarker for oxidative stress induced by hydrogen peroxide in primary human hepatocytes using the 2-nitrobenzenesulfenyl chloride isotope labeling method. (2010)
  • 著者名/発表者名: Takami Y, Uto H, Tamai T, Sato Y, Ishida Y, Morinaga H, Sakakibara Y, Moriuchi A, Oketani M, Ido A, Nakajima T, Okanoue T, Tsubouchi H.
  • 雑誌名: Hepatol Res 40 ページ: 438-445
  • NAID: 10027291800
  • 査読あり
• [雑誌論文] The complement component C3a fragment is a potential biomarker for hepatitis C virus-related hepatocellular carcinoma. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kanmura S, Uto H, Sato Y, Kumagai K, Sasaki F, Moriuchi A, Oketani M, Ido A, Nagata K, Hayashi K, Stuver SO, Tsubouchi H.
  • 雑誌名: J Gastroenterol 45 ページ: 459-467
  • NAID: 10027215830
  • 査読あり
• [雑誌論文] Proanthocyanidin derived from the leaves of Vaccinium virgatum suppresses platelet-derived growth factor-induced proliferation of the human hepatic stellate cell line LI90. (2010)
  • 著者名/発表者名: Takami Y, Uto H, Takeshita M, Akamatsu E, Moriuchi A, Hasegawa S, Oketani M, Ido A, Kataoka H, Tsubouchi H.
  • 雑誌名: Hepatol Res 40 ページ: 337-345
  • NAID: 10027407999
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical proteomics for liver disease : a promising approach for discovery of novel biomarkers. (2010)
  • 著者名/発表者名: Uto H, Kanmura S, Takami Y, Tsubouchi H.
  • 雑誌名: Proteome Sci. 巻: 31 ページ: 70-70
  • 査読あり
• [雑誌論文] Proanthocyanidin from blueberry leaves suppresses expression of subgenomic hepatitis C virus RNA. (2009)
  • 著者名/発表者名: Takeshita M, Ishida Y, Akamatsu E, Ohmori Y, Sudoh M, Uto H, Tsubouchi H, Kataoka H.
  • 雑誌名: J Biol Chem 284 ページ: 21165-21176
  • 査読あり
• [雑誌論文] Increased rate of death related to presence of viremia among hepatitis C virus antibody-positive subjects in a community-based cohort study. (2009)
  • 著者名/発表者名: Uto H, Stuver SO, Hayashi K, Kumagai K, Sasaki F, Kanmura S, Numata M, Moriuchi A, Hasegawa S, Oketani M, Ido A, Kusumoto K, Hasuike S, Nagata K, Kohara M, Tsubouchi H.
  • 雑誌名: Hepatology 50 ページ: 393-399
  • 査読あり
• [雑誌論文] Human neutrophil peptides 1-3 are useful biomarkers in patients with active ulcerative colitis (2009)
  • 著者名/発表者名: Kanmura S, Uto H, et al.
  • 雑誌名: Inflamm Bowel Dis. 15 ページ: 909-917
  • 査読あり
• [雑誌論文] Human neutrophil peptides 1-3 are useful biomarkers in patients with active ulcerative colitis (2009)
  • 著者名/発表者名: Kanmura S, Uto H, Numata M, et al
  • 雑誌名: Inflamm Bowel Dis (印刷中)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association between changes in body composition and the increasing prevalence of fatty liver in Japanese men. (2008)
  • 著者名/発表者名: Imamura Y, Uto H, Oketani M, Hiramine Y, Hosoyamada K, Sho Y, Hiwaki T, Baba Y, Tahara K, Kubozono O, Kusano K, Tsubouchi H.
  • 雑誌名: Hepatol Res 38 ページ: 1083-1086
  • NAID: 10024305060
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association of a genetic polymorphism in ectonucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase 1 with hepatitis C virus infection and hepatitis C virus core antigen levels in subjects in a hyperendemic area of Japan. (2008)
  • 著者名/発表者名: Takahama Y, Uto H, Kanmura S, Oketani M, Ido A, Kusumoto K, Hasuike S, Nagata N, Hayashi K, Stuver S, Okayama A, Tsubouchi H
  • 雑誌名: J Gastroenterol 43 ページ: 942-950
  • NAID: 10023973646
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association between changes in body composition and the increasing prevalence of fatty liver in Japanese men (2008)
  • 著者名/発表者名: Imamura Y, Uto H, Oketani M, et al.
  • 雑誌名: Hepatol Res 38 ページ: 1083-1086
  • NAID: 10024305060
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association of a genetic polymorphism in ectonucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase 1 with hepatitis C virus infection..... (2008)
  • 著者名/発表者名: Takahama Y, Uto H Kanmura S, et al.
  • 雑誌名: J Gastroenterol 43 ページ: 942-950
  • 査読あり
• [学会発表] Liver regeneration after partial hepatectomy was more impaired in liver steatosis induced by dietary fructose than by Dietary fat. (2010)
  • 著者名/発表者名: Tanoue S, Uto H, Kumamoto R, Arima S, Tamai T, Moriuchi A, Sakiyama T, Oketani M, Ido A, Tsubouchi H.
  • 学会等名: The 9th JSH Single Topic Conference "NASH 2010".
  • 発表場所: Tokyo, Japan
  • 年月日: 2010-11-18
• [学会発表] Alchol drinking patterns and risk of fatty liver in Japanese men. (2010)
  • 著者名/発表者名: Hiramine Y, Imamura Y, Uto H, Koriyama C, Horiuchi M, Oketani M, Hosoyamada K, Kusano K, Ido A, Tsubouchi H.
  • 学会等名: 61^<th> annual meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD).
  • 発表場所: Boston, USA
  • 年月日: 2010-11-02
• [学会発表] Alchol drinking patterns and risk of fatty liver in Japanese men. (2010)
  • 著者名/発表者名: Hiramine Y, Imamura Y, Uto H, et al.
  • 学会等名: 61^<th> annual meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD)
  • 発表場所: Boston, USA
  • 年月日: 2010-11-02
• [学会発表] Dietary fructose rather than dietary fataffects liver tumor incidence by diethylnitrosamina administration in rats. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kumamoto R, Uto H, Tanoue S, et al.
  • 学会等名: 61^<th> annual meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD)
  • 発表場所: Boston, USA
  • 年月日: 2010-11-02
• [学会発表] Inpact of cigarette smoking on the onset of nonalcoholic fatty liver disease : A 10-year longitudinal study. (2010)
  • 著者名/発表者名: Hamabe A, Uto H, Imamura Y
  • 学会等名: 61^<th> annual meeting of the American Association the Study of Liver Diseases (AASLD)
  • 発表場所: Boston, USA
  • 年月日: 2010-11-02
• [学会発表] Dietary fructose rather than dietary fataffects liver tumor incidence by diethylnitrosamina administration in rats. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kumamoto R, Uto H, Tanoue S, Arima S, Kure T, Kumagai K, Tamai T, Moriuchi A, Sakiyama T, Oketani M, Ido A, Tsubouchi H.
  • 学会等名: 61^<th> annual meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD).
  • 発表場所: Boston, USA
  • 年月日: 2010-11-01
• [学会発表] Inpact of cigarette smoking on the onset of nonalcoholic fatty liver disease : A 10-year longitudinal study. (2010)
  • 著者名/発表者名: Hamabe A, Uto H, Imamura Y, Mawatari S, Oda K, Saisyoji A, Hashiguchi M, Kure T, Kumagai K, Tamai T, Moriuchi A, Oketani M, Ido A, Tsubouchi H.
  • 学会等名: 61^<th> annual meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD).
  • 発表場所: Boston, USA
  • 年月日: 2010-10-30
• [学会発表] A high-fructose diet impairs liver regeneration more than ahigh-fat diet after partial hepatectomy in a rat fatty liver model. (2009)
  • 著者名/発表者名: Tanoue S, Uto H, Kumamoto R, Hashimoto S, Nasu Y, Sasaki H, Hunakawa K, Moriuchi A, Sakiyama T, Oketani M, Ido A, Tsubouchi H.
  • 学会等名: 60^<th> annual meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD).
  • 発表場所: Boston, USA
  • 年月日: 2009-11-01
• [学会発表] The serum levels of manganese superpxide dismutase (MnSOD) are elevated in patient with non-alcoholic steathohepatitis (NASH). (2009)
  • 著者名/発表者名: Takami Y, Uto H, Tamai T, Sato Y, Moriuchi A, Funakawa K, Sakiyama T, Oketani M, Ido A, Nakajima T, Okanoue t, Tsubouchi H.
  • 学会等名: 60^<th> Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD).
  • 発表場所: Boston, USA
  • 年月日: 2009-11-01
• [学会発表] The serum levels of manganese superpxide dismutase(MNSOD)are elevated in patient with non-alcoholic steathohepatitis(NASH) (2009)
  • 著者名/発表者名: Takami Y, Uto H, et al.
  • 学会等名: The 60th Annual Meeting of the American Association for the Study of the Live Disease(AASLD)
  • 発表場所: ボストン(米国)
• [学会発表] A fragment of high molecular weight kininogen is upregulated in patients with non-alcoholic fatty liver diserse. (2008)
  • 著者名/発表者名: Uto H, Sato Y, Tanoue S, Ishida Y, Tamai T, Hasegawa S, Oketani M, Ido A, Nakajima T, Okanoue T, Tsubouchi H.
  • 学会等名: The 58th Annual Meeting of the American Association for the Study of the Live Disease(AASLD).
  • 発表場所: San Francisco, USA
  • 年月日: 2008-11-02
• [学会発表] Identification of a nover biomarker for oxidative stress induced by hydrogen peroxide in prymary human hepatocytes using the 〔13C〕-2-nitrobenzenesulfenyl stable isotope labeling method. (2008)
  • 著者名/発表者名: Takami Y, Uto H, Takahama Y, Ishida Y, Morinaga H, Sakakibara Y, Moriuchi A, Oketani M, Ido A, Tsubouchi H.
  • 学会等名: The 58th Annual Meeting of the American Association for the Study of the Live Disease(AASLD).
  • 発表場所: San Francisco, USA
  • 年月日: 2008-11-02
• [学会発表] A fragment of high molecular weight kininogen is upregulated in patients with non-alcoholic fatty liver diserses. (2008)
  • 著者名/発表者名: Uto H, et al.
  • 学会等名: 59th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases
  • 発表場所: 米国サンフランシスコ
  • 年月日: 2008-11-02
• [図書] 肝臓フォーラム'08 記録集(消化器疾患におけるプロテオーム解析)(戸田剛太郎,沖田極(編)) (2009)
  • 著者名/発表者名: 宇都浩文、上村修司、坪内博仁
  • 出版者: 医事出版社
• [図書] 消化器病学の進歩-原点から未来への情報発信-(脂肪肝は内臓脂肪の指標になりえるか)(飯田三雄(編)) (2009)
  • 著者名/発表者名: 今村也寸志、桶谷真、宇都浩文、坪内博仁
  • 出版者: 日本消化器病学会
• [図書] Annual Review 消化器2009(肝疾患の血清プロテオミクスを用いた診断)(林紀夫、日比紀文、上西紀夫、下瀬川徹(編)) (2009)
  • 著者名/発表者名: 宇都浩文、上村修二、坪内博仁
  • 出版者: 中外医学社
• [図書] 【NASH/NAFLDの臨床および研究の進歩】NASH/NAFLDとメタボリツクシンドローム (2008)
  • 著者名/発表者名: 宇都浩文, 他
  • 総ページ数: 28
  • 出版者: メディカル・サイエンス・ダイジェスト
• [産業財産権] 非アルコール性脂肪性肝炎を推定するための検出方法. (2008)
  • 発明者名: 宇都浩文, 他
  • 権利者名: 鹿児島大学, 他
  • 産業財産権番号: 2008-323982
  • 出願年月日: 2008-12-19