レニンアンジオテンシン系の慢性肝疾患におけるクロストークと治療への応用

• 研究課題/領域番号: 20590792
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 奈良県立医科大学
• 研究代表者: 吉治 仁志 奈良県立医科大学, 医学部, 講師 (40336855)
• 研究分担者: 野口 隆一 奈良県立医科大学, 医学部, 特任助教 (30423908)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2010
• 研究課題ステータス: 完了 (2010年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2010年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2009年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2008年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 肝臓学 / 血管新生 / VEGF / 肝発癌 / アンジオテンシン / インスリン抵抗性 / レニンアンジオテンシン系 / 肝線維化

研究概要

本研究期間においてレニンアンジオテンシン系(RAS)の慢性肝疾患、特に肝線維化進展および肝発癌の各過程における役割と作用機序を多角的に基礎、臨床両面から明らかにした。RASを構成するangiotensin-II (AT-II)およびaldosterone (Ald)が慢性肝疾患過程において重要な役割を果たしていることを明らかにし、作用機序として血管新生の促進や活性化肝星細胞に対する直接的効果を細胞内シグナルと共に明らかにした。これら基礎的研究の知見と併せて各種臨床試験を行い、既に臨床で使用されているRAS阻害薬(ACE阻害薬/ARB)とビタミンKや分枝鎖アミノ酸(BCAA)の併用により根治治療後の肝癌再発が有意に抑制されることを明らかにした。さらに、肝癌再発や肝線維化進展抑制効果が各種薬剤をインスリン抵抗性などの患者背景に応じ、薬剤を組み合わせることにより最大の効果を引き出せることをさまざま条件下で明らかにした。これら本研究によりRAS系の慢性肝疾患におけるクロストークの詳細が明らかになり、肝線維化進展抑制、肝癌再発予防に対するRAS阻害薬を中心として、既存の薬剤を複数で患者背景に応じ組み合わせて投与する個別化カクテル療法の可能性が確認できたことから本研究が慢性肝疾患患者の予後向上に寄与し得ると考える。

研究成果

• [雑誌論文] Cocktail therapy with a combination of interferon, ribavirin and angiotensin-II type 1 receptor blocker attenuates murine liver fibrosis development. (2011)
  • 著者名/発表者名: Yoshiji H, Noguchi R, Ikenaka Y, Kaji K, Aihara Y, Shirai Y, Yoshii J, Yanase K, Fukui H.
  • 雑誌名: Int J Mol Med.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impact of Renin-Angiotensin System in Hepatocellular Carcinoma. (2011)
  • 著者名/発表者名: Yoshiji H, Noguchi R, Ikenaka Y, Kaji K, Aihara Y, Fukui H.
  • 雑誌名: Curr Cancer Drug Targets.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Combination Treatment of Angiotensin-II Type I Receptor Blocker and New Oral Iron Chelator Attenuates Progression of Non-alcoholic Steatohepatitis in Rats. (2011)
  • 著者名/発表者名: Kaji K, Yoshiji H, Kitade M, Ikenaka Y, Noguchi R, Shirai Y, Aihara Y, Namisaki T, Yoshii J, Yanase K, Tsujimoto T, Kawaratani H, Fukui H.
  • 雑誌名: Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Soluble VEGF receptor-2 may be a predictive marker of anti-angiogenic therapy with clinically available safe agents (2011)
  • 著者名/発表者名: Yoshiji, H., et al
  • 雑誌名: Oncology Lett 巻: 2 ページ: 69-73
  • 査読あり
• [雑誌論文] Combination Treatment of Angiotensin-II Type I Receptor Blocker and New Oral Iron Chelator Attenuates Progression of Non-alcoholic Steatohepatitis in Rats. (2011)
  • 著者名/発表者名: Kaji K, Yoshiji H, et al
  • 雑誌名: Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 巻: Mar 3(In press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] J Angiogenes Res. (2010)
  • 著者名/発表者名: Namisaki T, Yoshiji H, Noguchi R, Ikenaka Y, Kitade M, Kaji K, Shirai Y, Aihara Y, Yoshii J, Yanase K, Tsujimoto T, Kawaratani H, Fukui H.
  • 雑誌名: 2 16
  • 査読あり
• [雑誌論文] Selective aldosterone blocker ameliorates the progression of non-alcoholic steatohepatitis in rats. (2010)
  • 著者名/発表者名: Noguchi R, Yoshiji H, Ikenaka Y, Kaji K, Shirai Y, Aihara Y, Yamazaki M, Namisaki T, Kitade M, Yoshii J, Yanase K, Kawaratani H, Tsujimoto T, Fukui H.
  • 雑誌名: Int J Mol Med. 26(3) ページ: 407-413
  • NAID: 120006669562
  • 査読あり
• [雑誌論文] Selective aldosterone blocker, eplerenone, attenuates hepatocellular carcinoma growth and angiogenesis in mice. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kaji K, Yoshiji H, Kitade M, Ikenaka Y, Noguchi R, Shirai Y, Yoshii J, Yanase K, Namisaki T, Yamazaki M, Tsujimoto T, Kawaratani H, Fukui H.
  • 雑誌名: Hepatol Res. 40(5) ページ: 540-549
  • NAID: 10026392261
  • 査読あり
• [雑誌論文] Attenuation of insulin-resistance-based hepatocarcinogenesis and angiogenesis by combined treatment with branched-chain amino acids and angiotensin-converting enzyme inhibitor in obese diabetic rats. (2010)
  • 著者名/発表者名: Yoshiji H, Noguchi R, Kaji K, Ikenaka Y, Shirai Y, Namisaki T, Kitade M, Tsujimoto T, Kawaratani H, Fukui H.
  • 雑誌名: J Gastroenterol. 45(4) ページ: 443-450
  • NAID: 10027215751
  • 査読あり
• [雑誌論文] Attenuation of insulin-resistance-based hepatocarcinogenesis and angiogenesis by combined treatment with branched-chain amino acids and angiotensin-converting enzyme inhibitor in obese diabetic rats. (2010)
  • 著者名/発表者名: Yoshiji, H., et al
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: 45 ページ: 443-450
  • NAID: 10027215751
  • 査読あり
• [雑誌論文] Attenuation of insulin-resistance-based hepatocarcinogenesis and angiogenesis by combined treatment with branched-chain amino acids and angioten sin-converting enzyme inhibitor in obese diabetic rats (2010)
  • 著者名/発表者名: Yoshiji, H., et al
  • 雑誌名: J Gastroenterol (In press)
  • NAID: 10027215751
  • 査読あり
• [雑誌論文] Crosstalk between angiogenesis, cytokeratin-18, and insulin resistance in the progression of non-alcoholic steatohepatitis. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kitade M, Yoshiji H, Noguchi R, Ikenaka Y, Kaji K, Shirai Y, Yamazaki M, Uemura M, Yamao J, Fujimoto M, Mitoro A, Toyohara M, Sawai M, Yoshida M, Morioka C, Tsujimoto T, Kawaratani H, Fukui H.
  • 雑誌名: World J Gastroenterol. 15(41) ページ: 5193-5199
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anti-fibrotic therapy: Are matrix metalloproteinases friends or foes? (2009)
  • 著者名/発表者名: Yoshiji H.
  • 雑誌名: Hepatol Res. 39(8) ページ: 748-750
  • NAID: 10025326969
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synergistic inhibitory effect of gemcitabine and angiotensin type-1 receptor blocker, losartan, on murine pancreatic tumor growth via anti-angiogenic activities. (2009)
  • 著者名/発表者名: Noguchi R, Yoshiji H, Ikenaka Y, Namisaki T, Kitade M, Kaji K, Yoshii J, Yanase K, Yamazaki M, Tsujimoto T, Kawaratani H, Fukui H.
  • 雑誌名: Oncol Rep. 22(2) ページ: 355-360
  • NAID: 120006669561
  • 査読あり
• [雑誌論文] Combination of vitamin K2 and angiotensin-converting enzyme inhibitor ameliorates cumulative recurrence of hepatocellular carcinoma. (2009)
  • 著者名/発表者名: Yoshiji H, Noguchi R, Toyohara M, Ikenaka Y, Kitade M, Kaji K, Yamazaki M, Yamao J, Mitoro A, Sawai M, Yoshida M, Fujimoto M, Tsujimoto T, Kawaratani H, Uemura M, Fukui H.
  • 雑誌名: J Hepatol. 51(2) ページ: 315-321
  • 査読あり
• [雑誌論文] Losartan, an angiotensin-II type 1 receptor blocker, attenuates the liver fibrosis development of non-alcoholic steatohepatitis in the rat. (2009)
  • 著者名/発表者名: Yoshiji H, Noguchi R, Ikenaka Y, Namisaki T, Kitade M, Kaji K, Shirai Y, Yoshii J, Yanase K, Yamazaki M, Tsujimoto T, Kawaratani H, Akahane T, Aihara Y, Fukui H.
  • 雑誌名: BMC Res Notes. 2 ページ: 70-70
  • 査読あり
• [雑誌論文] Branched-chain amino acids suppress insulin-resistance-based hepatocarcinogenesis in obese diabetic rats. (2009)
  • 著者名/発表者名: Yoshiji H, Noguchi R, Kitade M, Kaji K, Ikenaka Y, Namisaki T, Yoshii J, Yanase K, Yamazaki M, Tsujimoto T, Akahane T, Kawaratani H, Uemura M, Fukui H.
  • 雑誌名: J Gastroenterol. 44(5) ページ: 483-491
  • NAID: 10025175098
  • 査読あり
• [雑誌論文] Combination of vitamin K2 and angiotensin-converting enzyme inhibitor ameliorates cumulative recurrence of hepatocellular carcinoma (2009)
  • 著者名/発表者名: Yoshiji, H., et al
  • 雑誌名: J Hepatol 51 ページ: 315-321
  • 査読あり
• [雑誌論文] Branched-chain amino acids suppress insulin-resistance-based hepatocarcin ogenesis in obese diabetic rats (2009)
  • 著者名/発表者名: Yoshiji, H., et al
  • 雑誌名: J Gastroenterol 44 ページ: 483-491
  • NAID: 10025175098
  • 査読あり
• [雑誌論文] Combination of vitamin K2 and angiotensin-converting enzyme inhibitor ameliorates cummlative recurrence of hepatocellular carcinoma (2009)
  • 著者名/発表者名: Yoshiji H, et al
  • 雑誌名: Journal of Hepatology (In press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synergistic inhibitory effect of gemcitabine and angiotensin typel receptor blocker, losartan, on murine pancreatic tumor growth via anti-angiogenic activities (2009)
  • 著者名/発表者名: Yoshiji H, et al
  • 雑誌名: International Journal of Oncology. (In press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impact of insulin resistance on the progression of chronic liver diseases. (2008)
  • 著者名/発表者名: Kaji K, Yoshiji H, Kitade M, Ikenaka Y, Noguchi R, Yoshii J, Yanase K, Namisaki T, Yamazaki M, Moriya K, Tsujimoto T, Kawaratani H, Akahane T, Uemura M, Fukui H.
  • 雑誌名: Int J Mol Med. (6) ページ: 801-808
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impact of insulin resistance on the progression of chronic liver diseases. (2008)
  • 著者名/発表者名: Kaji K, Yoshiji H, et al
  • 雑誌名: Int J Mol Med 193 ページ: 193-99
  • 査読あり
• [学会発表] Renin-angiotensin system in hepatic fibrogenesis. (2010)
  • 著者名/発表者名: 吉治仁志, 池中康英, 野口隆一, 鍛治孝祐, 白井勇作, 相原洋祐, 福井博
  • 学会等名: JSH Single Topic Conference.
  • 年月日: 2010-11-19
• [学会発表] Amelioration of the Non-alcoholic steatohepatitis by clinically available selective aldosterone blocker in rats. (2010)
  • 著者名/発表者名: 野口隆一, 吉治仁志, 鍛治孝祐, 相原洋祐, 福井博
  • 学会等名: JSH Single Topic Conference.
  • 年月日: 2010-11-19
• [学会発表] インスリン抵抗性を示す肝硬変患者における肝癌再発予防:分枝鎖アミノ酸(BCAA)とACE阻害薬の併用は肝癌発生を抑制するか (2010)
  • 著者名/発表者名: 吉治仁志、鍛治孝祐、福井博
  • 学会等名: 日本消化器病学会大会
  • 年月日: 2010-10-15
• [学会発表] アンジオテンシンIIとアルドステロンdual blockによるNASH肝線維化進展抑制の試み (2010)
  • 著者名/発表者名: 野口隆一、吉治仁志、福井博
  • 学会等名: 日本消化器病学会大会
  • 年月日: 2010-10-15
• [学会発表] インスリン抵抗性を示す肝硬変患者における肝癌再発予防 (2010)
  • 著者名/発表者名: 吉治仁志, 他
  • 学会等名: 日本肝臓学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2010-10-13
• [学会発表] インスリン抵抗性条件下肝癌再発に対する安全な既存薬剤を用いたVEGFを分子標的とした新規治療法 (2010)
  • 著者名/発表者名: 吉治仁志、野口隆一、北出光輝、鍛治孝祐、池中康英、白井勇作、相原洋祐、福井博
  • 学会等名: 日本癌学会学術総会
  • 年月日: 2010-09-22
• [学会発表] 選択的アルドステロン阻害薬による抗血管新生に基づく肝発癌抑制効果 (2010)
  • 著者名/発表者名: 野口隆一、吉治仁志、池中康英、鍛治孝祐、白井勇作、相原洋祐、福井博
  • 学会等名: 日本癌学会学術総会
  • 年月日: 2010-09-22
• [学会発表] NASHにおける可溶性VEGF Receptor2サイトケラチン18、および細胞膜リン脂質成分変化の治療判定応用の可能性 (2010)
  • 著者名/発表者名: 吉治仁志、鍛治孝祐、福井博
  • 学会等名: 日本肝臓学会総会
  • 年月日: 2010-05-28
• [学会発表] NASH進展過程におけるアルドステロンの役割と選択的アルドステロン阻害薬による治療の試み (2010)
  • 著者名/発表者名: 野口隆一、吉治仁志、福井博
  • 学会等名: 日本肝臓学会総会
  • 年月日: 2010-05-28
• [学会発表] An alternative VEGF-targeted therapy and possible prediction against hepatocellular carcinoma(HCC) using combination of clinically available agents. (2010)
  • 著者名/発表者名: 吉治仁志, 池中康英, 野口隆一, 鍛治孝祐, 白井勇作, 福井博
  • 学会等名: AACR.
  • 年月日: 2010-04-20
• [学会発表] Clinically used selective aldosterone blocker attenuates hepatocarcinogenesis via angiogenesis inhibition in rats. (2010)
  • 著者名/発表者名: 野口隆一, 吉治仁志, 池中康英, 鍛治孝祐, 白井勇作, 福井博
  • 学会等名: AACR.
  • 年月日: 2010-04-20
• [学会発表] 肝炎ウイルスによる肝癌に対する分子標的治療 (2010)
  • 著者名/発表者名: 吉治仁志、野口隆一、福井博
  • 学会等名: 日本感染症学会総会
  • 年月日: 2010-04-05
• [学会発表] An alternatice VEGF-targeted therapy and possible prediction against hepatocellular carcinoma(HCC) using combination of clinically available agents. (2010)
  • 著者名/発表者名: 吉治仁志
  • 学会等名: Choshu International Liver Symposium 2010.
  • 年月日: 2010-02-06
• [学会発表] 血管新生とインスリン抵抗性の肝線維化進展における役割:慢性C型肝炎患者における検討 (2009)
  • 著者名/発表者名: 野口隆一、吉治仁志、池中康英、浪崎正、北出光輝、鍛治孝祐、白井勇作、福井博
  • 学会等名: 日本肝臓学会西部会
  • 年月日: 2009-12-05
• [学会発表] NASH病態における血管新生とサイトケラチン18の意義 (2009)
  • 著者名/発表者名: 吉治仁志、鍛治孝祐、福井博
  • 学会等名: 日本肝臓学会西部会
  • 年月日: 2009-12-05
• [学会発表] ACE阻害剤、ビタミンK杯用による肝癌の分子標的治療:VEGFの変動からみた肝癌再発抑制効果の予測 (2009)
  • 著者名/発表者名: 吉治仁志、野口隆一、福井博
  • 学会等名: 日本肝臓学会大会
  • 年月日: 2009-10-15
• [学会発表] 肝線維化進展におけるアルドステロンの役割と作用機序 (2009)
  • 著者名/発表者名: 野口隆一、吉治仁志、福井博
  • 学会等名: 日本肝臓学会大会
  • 年月日: 2009-10-15
• [学会発表] ACE阻害剤、ビタミンK杯用による肝癌の分子標的治療:VEGFの変動からみた肝癌再発抑制効果の予測 (2009)
  • 著者名/発表者名: 吉治仁志, 他
  • 学会等名: 日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 国立京都国際会館
  • 年月日: 2009-10-14
• [学会発表] 選択的アルドステロン阻害剤による血管新生阻害と肝癌発育抑制 (2009)
  • 著者名/発表者名: 野口隆一、吉治仁志、北出光輝、鍛治孝祐、池中康英、白井勇作、浪崎正、山崎正晴、福井博
  • 学会等名: 日本癌学会学術総会
  • 年月日: 2009-10-03
• [学会発表] 血管新生阻害に基づくBCAAとACE阻害薬併用によるインシュリン抵抗性条件下肝発癌抑制効果 (2009)
  • 著者名/発表者名: 吉治仁志、野口隆一、北出光輝、加治幸祐、池中康英、白井勇作、浪崎正、山崎正晴、福井博
  • 学会等名: 日本癌学会学術総会
  • 年月日: 2009-10-03
• [学会発表] インスリン抵抗性条件下の肝癌発生における血管新生の関与:分枝鎖アミノ酸(BCAA)とACE阻害薬併用による予防の試み (2009)
  • 著者名/発表者名: 吉治仁志、池中康英、野口隆一、北出光輝、鍛治孝祐、白井勇作、浪崎正、吉井純一、簗瀬公嗣、山崎正晴、福井博
  • 学会等名: 日本肝臓学会総会
  • 年月日: 2009-06-04
• [学会発表] 非アルコール性脂肪性肝炎における自然免疫:クッパー細胞機能と新しい診断と治療への応用 (2009)
  • 著者名/発表者名: 野口隆一、吉治仁志、池中康英、鍛治孝祐、浪崎正、吉井純一、簗瀬公嗣、福井博
  • 学会等名: 日本肝臓学会総会
  • 年月日: 2009-06-04
• [学会発表] インスリン抵抗性条件下における分枝鎖アミノ酸(BCAA)とACE阻害薬併用による肝発癌予防 (2009)
  • 著者名/発表者名: 吉治仁志、鍛治孝祐、福井博
  • 学会等名: 日本消化器病学会総会
  • 年月日: 2009-05-09
• [学会発表] 選択的アルドステロンブロッカーによる肝線維化抑制効果の検討 (2009)
  • 著者名/発表者名: 野口隆一、吉治仁志、池中康英、北出光輝、鍛治孝祐、浪崎正、吉井純一、簗瀬公嗣、福井博
  • 学会等名: 日本消化器病学会総会
  • 年月日: 2009-05-09
• [学会発表] VEGF-targeted therapy against insulin -resistance-based rat hepatocarcinogenesis with clinically available agent : branched-chain amino acid (BCAA) granules. (2009)
  • 著者名/発表者名: 吉治仁志, 野口隆一, 北出光輝, 鍛治孝祐, 池中康英, 浪崎正, 相原洋祐, 福井博
  • 学会等名: APASL
  • 年月日: 2009-02-14
• [学会発表] Suppressive effect on the cumulative recurrence of hepatocellular carcinoma with combination treatment of clinically available vitamin K2 and angiotensin-converting enzyme inhibitor. (2009)
  • 著者名/発表者名: 野口隆一, 吉治仁志, 池中康英, 北出光輝, 鍛治孝祐, 浪崎正, 相原洋祐, 福井博
  • 学会等名: APASL
  • 年月日: 2009-02-14
• [学会発表] 膵癌発育におけるGemcitabineとLosartan併用による相乗的抗腫瘍効果:血管新生の関与 (2008)
  • 著者名/発表者名: 野口隆一、吉治仁志、池中康英、北出光輝、鍛治孝祐、浪崎正、吉井純一、簗瀬公嗣、山崎正晴、福井博
  • 学会等名: 日本癌学会学術総会
  • 年月日: 2008-10-29
• [学会発表] インスリン抵抗性条件下におけるVEGFを標的としたBCAA製剤による肝発癌抑制効果 (2008)
  • 著者名/発表者名: 吉治仁志、北出光輝、鍛治孝祐、池中康英、野口隆一、浪崎正、吉井純一、簗瀬公嗣、山崎正晴、福井博
  • 学会等名: 日本癌学会学術総会
  • 年月日: 2008-10-29
• [学会発表] Gemcitabin無効例に対するARB併用による膵癌発育抑制効果とその機序:血管新生因子VEGFの関与 (2008)
  • 著者名/発表者名: 野口隆一、吉治仁志、鍛治孝祐、北出光輝、池中康英、山崎正晴、福井博
  • 学会等名: 日本消化器病学会大会
  • 年月日: 2008-10-03
• [学会発表] インスリン抵抗性条件下での肝発癌におけるVEGFに対する分子標的治療の試み:BCAA製剤を用いた検討 (2008)
  • 著者名/発表者名: 吉治仁志、鍛治孝祐、福井博
  • 学会等名: 日本肝臓学会大会
  • 年月日: 2008-10-01
• [学会発表] インスリン抵抗性条件下でのVEGFに対する分子標的治療の試み (2008)
  • 著者名/発表者名: 吉治仁志, ほか
  • 学会等名: 日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2008-10-01
• [図書] 消化器疾患におけるエピゲノミクスとゲノミクス(血管新生因子VEGFに対する既存薬剤を用いた分子標的治療の試み:インスリン抵抗性条件下での肝発癌に対するBCAAの効果) (2009)
  • 著者名/発表者名: 吉治仁志、鍛治孝祐、北出光輝、池中康英、野口隆一、吉井純一、簗瀬公嗣、山崎正晴、浪崎正、福井博
  • 総ページ数: 135
  • 出版者: アークメディア
• [図書] 消化器病学の進歩-原点から未来への情報発信-(血管新生因子VEGFを標的とした肝癌再発抑制:ACE阻害剤、ビタミンK併用療法の臨床的検討) (2009)
  • 著者名/発表者名: 吉治仁志、野口隆一、福井博
  • 総ページ数: 206
  • 出版者: 日本消化器病学会
• [図書] 慢性肝疾患 日本臨床 (2009)
  • 著者名/発表者名: 吉治仁志、野口隆一、福井博
  • 総ページ数: 799
  • 出版者: 日本臨牀社
• [図書] 肝胆膵(血管新生阻害剤の新しい展開「肝癌」) (2009)
  • 著者名/発表者名: 吉治仁志、野口隆一、福井博
  • 総ページ数: 307
  • 出版者: アークメディア
• [図書] 肝胆膵(レニン・アンジオテンシン系阻害薬) (2009)
  • 著者名/発表者名: 吉治仁志、野口隆一、福井博
  • 総ページ数: 313
  • 出版者: アークメディア
• [図書] 肝胆膵(レニンアンジオテンシン系阻害薬による肝線維化抑制) (2008)
  • 著者名/発表者名: 吉治仁志, ほか
  • 総ページ数: 313
• [備考] ホームページ等