肝細胞マロリー体の形成、分解機構とその細胞生物学的意義

• 研究課題/領域番号: 20590798
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 産業医科大学
• 研究代表者: 原田 大 産業医科大学, 医学部, 教授 (00241175)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2010
• 研究課題ステータス: 完了 (2010年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2010年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2009年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2008年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
• キーワード: 肝臓学 / Mallory-Denk体 / プロテアソーム / 小胞体ストレス / 酸化ストレス / オートファジー / ウイルス性肝炎 / ケラチン / 細胞内凝集体 / 蛋白分解

研究概要

肝細胞内封入体であるMallory-Denk体(MDB)の形成に蛋白分解系の異常が関与していた。また細胞の蛋白分解系にはオートファジーとプロテアソームが存在するが、この両方がMDBの形成に関与していた。MDBの形成には小胞体ストレスや酸化ストレスが関与しており、MDB形成はそれらに対する反応と考えられた。またオートファジーの調節によりMDB形成を抑制することが可能であり、オートファジーの調節は細胞内封入体の関与する疾患の治療となり得る可能性が示された。

研究成果

• [雑誌論文] Late diagnosed Wilson disease with hepatic and neurological manifestations. (2011)
  • 著者名/発表者名: Honma Y, Harada M, Sato M, Katsuki Y, Hiura M, Shibata M, Narita R, Harada R, Abe S, Tabaru A, Tajiri N, Simajiri S
  • 雑誌名: Hepatol Res 41 ページ: 270-276
  • 査読あり
• [雑誌論文] Late diagnosed Wilson disease with hepatic and neurological manifestations (2011)
  • 著者名/発表者名: Yuichi Honma
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: 41 ページ: 270-276
  • 査読あり
• [雑誌論文] Autophagy is involved in the elimination of intracellular inclusions, Mallory-Denk bodies, in hepatocytes. (2010)
  • 著者名/発表者名: Harada M
  • 雑誌名: Med Mol Morphol 43 ページ: 13-18
  • NAID: 10026443077
  • 査読あり
• [雑誌論文] 肝細胞Mallory-Denk体の細胞生物学的意義 (2010)
  • 著者名/発表者名: 原田大
  • 雑誌名: Medical Review 55 ページ: 268-269
• [雑誌論文] Autophagy is involved in the elimination of intracellular inclusions, Mallory-Denk bodies, in hepatocytes (2010)
  • 著者名/発表者名: Masaru Harada
  • 雑誌名: Med Mol Morphol 巻: 43 ページ: 13-18
  • NAID: 10026443077
  • 査読あり
• [雑誌論文] Wilson disease and its current problems. (2010)
  • 著者名/発表者名: Masaru Harada
  • 雑誌名: Intern Med 巻: 49 ページ: 807-808
  • NAID: 130000251876
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pigment epithelium-derived factor inhibits lysosomal degradation of Bc1-xL and apoptosis in HepG2 cells. (2010)
  • 著者名/発表者名: Takumi Kawaguchi
  • 雑誌名: Am J Pathol 巻: 176 ページ: 168-176
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of long and short-term treatments with pravastatin on diabetes mellitus and pancreatic fibrosis in the Otsuka Long-Evans-Tokushima Fatty rat. (2010)
  • 著者名/発表者名: Munenori Otani
  • 雑誌名: Br J Pharmacol 巻: 159 ページ: 462-473
  • 査読あり
• [雑誌論文] Three cases of locally advanced pancreatic cancer successfully treated with chemoradiation and chemotherapy. (2010)
  • 著者名/発表者名: Masashi Taguchi
  • 雑誌名: Clin J Gastroenterol 巻: 3 ページ: 186-190
  • 査読あり
• [雑誌論文] A case of severe acute hepatitis C and delayed antibody production due to rituximab therapy. (2010)
  • 著者名/発表者名: Masaaki Hiura
  • 雑誌名: Clin J Gastroenterol 巻: 3 ページ: 254-258
  • 査読あり
• [雑誌論文] Acute hepatic failure secondary to extensive hepatic replacement by me tastatic amelanotic melanoma. (2010)
  • 著者名/発表者名: Takayuki Fusasaki
  • 雑誌名: Clin J Gastroenterol 巻: 3 ページ: 327-331
  • 査読あり
• [雑誌論文] Autophagy is involved in the elimination of intracellular inclusions, Mallory-Denk bodies, in hepatocytes (2010)
  • 著者名/発表者名: Masaru Harada
  • 雑誌名: Med Mol Morphol 43 ページ: 13-18
  • NAID: 10026443077
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pigment epithelium-derived factor inhibits lysosomal degradation of Bcl-xL and apoptosis in HepG2 cells (2010)
  • 著者名/発表者名: Takumi Kawaguchi
  • 雑誌名: Am J Pathol 15 ページ: 168-176
  • 査読あり
• [雑誌論文] Niemann-Pick C1 protein transports copper to the secretory compartment from late endosomes where ATP7B resides (2009)
  • 著者名/発表者名: Chikatoshi Yanagimoto
  • 雑誌名: Exp Cell Res 15 ページ: 119-126
  • 査読あり
• [雑誌論文] Autophagy activfation by rapamycin eliminates mouse Mallory-Denk bodies and blocks their proteasome inhibitor-mediated formation. (2008)
  • 著者名/発表者名: Harada M, Hanada S, Toivola DM, Ghori N, Omary MB
  • 雑誌名: Hepatology 47 ページ: 2026-2035
  • 査読あり
• [雑誌論文] Autophagy modulates keratin-containing inclusion formation and apoptosis in cell culture in a context-dependent fashion. (2008)
  • 著者名/発表者名: Harada M, Strnad P, Toivola DM, Omary MB
  • 雑誌名: Exp Cell Res 314 ページ: 1753-1764
  • 査読あり
• [雑誌論文] Keratin mutation predisposes to mouse liver fibrosis and unmasks differential effects of the CCl4 and thioacetamide models. (2008)
  • 著者名/発表者名: Strnad P, Tao GZ, Zhou Q, Harada M, Toivola DM, Brunt EM, Omary MB
  • 雑誌名: Gastroenterology 134 ページ: 1169-1179
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mutation in keratin 18 induces mitochondrial fragmentation in liver-derived epithelial cells. (2008)
  • 著者名/発表者名: Kumemura H, Harada M, Yanagimoto C, Koga H, Kawaguchi T, Hanada S, Taniguchi E, Ueno T, Sata M
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 367 ページ: 33-40
  • 査読あり
• [雑誌論文] Autophagy modulates keratin-containing inclusion formation and apoptosis in cell culture in a context-dependent fashion. (2008)
  • 著者名/発表者名: Masaru Harada, et al.
  • 雑誌名: Experimental Cell Research 314 ページ: 1753-1764
  • 査読あり
• [雑誌論文] Autophagy activation by rapamyc in eliminates mouse Mallory-Denk bodies and blocks their proteasome inhibitor-mediated formation (2008)
  • 著者名/発表者名: Masaru Harada, et al.
  • 雑誌名: Hepatology 47 ページ: 2026-2035
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mutation in keratin 18 induces mitochondrial fragmentation in liver-derived epithelial cells. (2008)
  • 著者名/発表者名: Hiroto Kumemura, et al.
  • 雑誌名: Biochemi cal and Biophysical Research Communication 367 ページ: 33-40
  • 査読あり
• [雑誌論文] Kerat in mutation predisposes to mouse liver fibrosis and unmasks differential effects of the CC14 and thioacetamide models. (2008)
  • 著者名/発表者名: Strnad P, et al.
  • 雑誌名: Gastroenterology 134 ページ: 1169-11179
  • 査読あり
• [雑誌論文] Excess copper chelating therapy for Wilson disease induces anemia and liver dysfunctions.
  • 著者名/発表者名: Harada M, Miyagawa K, Honma Y, Hiura M, Shibata M, Matsuhashi T, Abe S, Harada R, Tabaru A
  • 雑誌名: Intern Med (in press)
  • NAID: 130000969422
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rapid progression of hepatocellular carcinoma in a patient with autoimmune hepatitis.
  • 著者名/発表者名: Yamamoto K, Hiura M, Tabaru A, Honma Y, Narita R, Abe S, Shimajiri S, Okamoto K, Yamaguchi K, Harada M
  • 雑誌名: Intern Med (in press)
  • NAID: 130000770517
  • 査読あり
• [雑誌論文] Copper incorporation into ceruloplasmin is regulated by Niemann-Pick C1 protein.
  • 著者名/発表者名: Yanagimoto C, Harada M, Kumemura H, Abe M, Koga H, Sakata M, Kawaguchi T, Terada K, Hanada S, Taniguchi E, Ninomiya H, Ueno T, Sugiyama T, Sata M
  • 雑誌名: Hepatol Res (in press)
  • NAID: 10031144114
  • 査読あり
• [学会発表] DDC投与マウスモデルにおけるMallory-Denk body形成と性差 (2010)
  • 著者名/発表者名: 花田慎一郎、原田大, 他
  • 学会等名: 第30回アルコール医学生物学研究会
  • 発表場所: 久留米翠香園ホテル(久留米市)
  • 年月日: 2010-11-26
• [学会発表] Proteasome inhibition induces Mallory-Denk body in susceptible mice and it is prevented by activation of autophagy. (2010)
  • 著者名/発表者名: Harada M
  • 学会等名: The 9th JSH single topic conference NASH 2010
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2010-11-19
• [学会発表] Proteasome inhibition induces Mallory-Denk body in susceptible mice and it is prevented by activation of autophagy (2010)
  • 著者名/発表者名: Masaru Harada
  • 学会等名: The 9^<th> JSH Single Topic Conference NASH 2010
  • 発表場所: Grand Prince Hotel Takanawa(Tokyo)
  • 年月日: 2010-11-19
• [学会発表] DDC投与マウスモデルにおいて性差がMallory-Denk Body形成に与える影響について (2010)
  • 著者名/発表者名: 花田慎一郎、原田大, Snider N., Brunt E., Hollenberg P.、佐田通夫、Omary, B
  • 学会等名: 第14回日本肝臓学会大会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2010-10-14
• [学会発表] DDC投与マウスモデルにおいて性差がMallory-Denk body形成に与える影響について (2010)
  • 著者名/発表者名: 花日慎一郎、原田大, 他
  • 学会等名: 第14回日本肝臓学会大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(横浜市>
  • 年月日: 2010-10-14
• [学会発表] DDC投与マウスモデルにおけるMallory-Denk Body形成と性差 (2010)
  • 著者名/発表者名: 花田慎一郎、原田大、Snider N., Brunt E、鳥村拓司、上野隆登、佐田通夫、Omary B
  • 学会等名: 第42回日本臨床分子形態学会総会・学術集会
  • 発表場所: 静岡
  • 年月日: 2010-09-24
• [学会発表] 肝細胞内封入体Mallory-Denk体の細胞生物学的意義と分解機構 (2010)
  • 著者名/発表者名: 原田大
  • 学会等名: 第42回日本臨床分子形態学会総会・学術集会
  • 発表場所: 静岡
  • 年月日: 2010-09-24
• [学会発表] 肝細胞内封入体Mallory-Denk体の細胞生物学的意義と分解機構 (2010)
  • 著者名/発表者名: 原田大
  • 学会等名: 第42回日本臨床分子形態学会総会
  • 発表場所: 東レ総合研修センター(静岡県)
  • 年月日: 2010-09-24
• [学会発表] DDC投与マウスモデルにおけるMallory-Denk body形成と性差 (2010)
  • 著者名/発表者名: 花日慎一郎、原田大, 他
  • 学会等名: 第42回日本臨床分子形態学会総会
  • 発表場所: 東レ総合研修センター(静岡県)
  • 年月日: 2010-09-24
• [学会発表] Phosphorylation of keratin 8 is important for Mallory Denk-body formation and protection of hepatocytes. (2010)
  • 著者名/発表者名: Harada M
  • 学会等名: Miami Clinical Exchange Program. Liver disease in Japan and USA
  • 発表場所: Miami
  • 年月日: 2010-03-16
• [学会発表] Phosphorylation of keratin 8 is important for Mallory-Denk body formation and protection of hepatocytes (2010)
  • 著者名/発表者名: Masaru Harada
  • 学会等名: Liver diseasae in Japan and USA
  • 発表場所: University of Miami School of Medicine(Miami, USA)
  • 年月日: 2010-03-16
• [学会発表] 肝細胞のMallory-Denk体形成におけるケラチン8リン酸化の意義 (2009)
  • 著者名/発表者名: 原田大、本間雄一、佐藤みゆき、香月友香
  • 学会等名: 第17回浜名湖シンポジウム
  • 発表場所: 浜松
  • 年月日: 2009-12-22
• [学会発表] 肝細胞のMallory-Denk体形成におけるケラチン8リン酸化の意義 (2009)
  • 著者名/発表者名: 原田大
  • 学会等名: 第17回浜名湖シンポジウム
  • 発表場所: アクトシティ浜松コングレスセンター(浜松市)
  • 年月日: 2009-12-22
• [学会発表] Mallory-Denk体の細胞生物学的意義 (2009)
  • 著者名/発表者名: 原田大
  • 学会等名: 第25回九州肝臓談話会
  • 発表場所: 熊本
  • 年月日: 2009-09-05
• [学会発表] Mallory-Denk体の細胞生物学的意義 (2009)
  • 著者名/発表者名: 原田大
  • 学会等名: 第25回九州肝臓談話会
  • 発表場所: ホテル グリーンピア南阿蘇(熊本県)
  • 年月日: 2009-09-05
• [学会発表] 肝細胞でのMallory-Denk body形成におけるケラチン8ならびにそのリン酸化の役割 (2009)
  • 著者名/発表者名: 原田大
  • 学会等名: 第45回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2009-06-04
• [学会発表] 肝細胞でのMallory-Denk body形成におけるケラチン8ならびにそのリン酸化の役割 (2009)
  • 著者名/発表者名: 原田大
  • 学会等名: 第45回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 神戸ポートピアホテル・神戸国際展示場(神戸市)
  • 年月日: 2009-06-04
• [学会発表] 封入体関連疾患のオートファジー調節による新しい治療戦略 (2009)
  • 著者名/発表者名: 原田大、佐田通夫
  • 学会等名: 第1回福岡県医学会総会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2009-01-25
• [学会発表] プロテアソームの機能障害によるMallory-Denk体の形成をオートファジーは抑制する (2008)
  • 著者名/発表者名: 原田大、佐田通夫
  • 学会等名: 第16回浜名湖シンポジウム
  • 発表場所: 静岡
  • 年月日: 2008-12-21
• [学会発表] Autophagy is involved in elimination of components of Mallory-Denk bodies in two different types of mouse models. (2008)
  • 著者名/発表者名: Harada M, Sata M
  • 学会等名: The 59^<th> Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases.
  • 発表場所: San Francisco
  • 年月日: 2008-11-01
• [学会発表] オートファジーはプロテアソームの機能異常によるMallory-Denk体の形成を抑制する (2008)
  • 著者名/発表者名: 原田大
  • 学会等名: 第40回日本臨床分子形態学会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2008-10-03
• [学会発表] オートファジーはプロテアソームの機能異常によるMallory-Denk体の形成を抑制する。 (2008)
  • 著者名/発表者名: 原田大
  • 学会等名: 第40回日本臨床分子形態学会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2008-10-03
• [学会発表] Mallory-Denk体形成におけるプロテアソーム、オートファジーの関与 (2008)
  • 著者名/発表者名: 原田大
  • 学会等名: 第44回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 松山
  • 年月日: 2008-06-05
• [学会発表] Mallory-Denk体形成におけるプロテアソーム、オートファジーの役割。 (2008)
  • 著者名/発表者名: 原田大
  • 学会等名: 第44回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 松山
• [学会発表] プロテアソームの機能障害によるMallory-Denk体形成をオートファジーは抑制する。 (2008)
  • 著者名/発表者名: 原田大
  • 学会等名: 第16回浜名湖シンポジウム
  • 発表場所: 浜松
• [図書] 日本メディカルセンター肝疾患Review 2010-2011 (2010)
  • 著者名/発表者名: 原田大、本間雄一、日浦政明
• [図書] アークメディア分子標的薬 (2010)
  • 著者名/発表者名: 原田大、本間雄一、佐藤みゆき、香月友香
• [図書] 肝・胆道系症候群 (2010)
  • 著者名/発表者名: 原田大
  • 総ページ数: 3
  • 出版者: 日本臨床社
• [図書] 肝疾患Review 2010-2011 (2010)
  • 著者名/発表者名: 原田大
  • 総ページ数: 4
  • 出版者: 日本メディカルセンター
• [図書] 遺伝性肝疾患 (2010)
  • 著者名/発表者名: 原田大
  • 総ページ数: 4
  • 出版者: 中外医学社
• [図書] 分子標的薬 (2010)
  • 著者名/発表者名: 原田大
  • 総ページ数: 2
  • 出版者: アークメディア
• [図書] アークメディア消化器疾患におけるエピゲノミクスとゲノミクス (2009)
  • 著者名/発表者名: 原田大
• [図書] 消化器疾患にかけるエピゲノイクスとゲノミクス (2009)
  • 著者名/発表者名: 原田大
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: アークメディア
• [備考] ホームページ等