血管平滑筋の病的リモデリングに関与するイオンチャネルの同定とその機能解析

• 研究課題/領域番号: 20590814
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 循環器内科学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 中島 敏明 東京大学, 医学部附属病院, 特任准教授 (50227790)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2010
• 研究課題ステータス: 完了 (2010年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2010年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2009年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2008年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: vascular smooth muscle / voltage-gated Na channel / migration / proliferation / patch-clamp / balloon injury / coronary smooth muscle / Ca channel / Vascular smooth muscle / Patch-clamp / Ion channel / TRP / Pura-2 / Coronary smooth muscle / Voltage-gated Na Channel / vascular remodeling / ion channel / Na channel / SCN9A / Proliferation / MMP-2 / endocytosis

研究概要

血管平滑筋細胞は、正常の状態では、収縮型フェノタイプであり、主に収縮・弛緩機構に特化した細胞で、血圧を調整し、末梢組織への血流を確保する役目を果たしている。一方、動脈硬化巣あるいはバルーン障害などの病変血管では、血管平滑筋は筋原繊維に乏しく、また高い遊走能や増殖能(増殖型フェノタイプ)を示すこと多い。この結果、動脈硬化巣では、血管の再構築(リモデリング)が引き起こされ、血管中膜層の肥厚が生じると考えられる。我々は、培養ヒト及びウサギ大動脈平滑筋細胞には、I_<Na>が発現すること、さらに、このチャネルは、SCN9A遺伝子にてコードされたNav1.7から構成されて、これが、細胞の遊走と貪食に関与すること、さらに、ウサギでのバルーン傷害モデルで傷害48時間後の血管中膜の平滑筋細胞にてもSCN9Aは発現しており、これは血管中膜での細胞の遊走や貪食を介して内膜増殖に関与している可能性があることなどを報告した。一方、リソフォスファチジルコリン(LPC)および血清アミロイドA(SAA)はいずれも冠動脈疾患においてその血中濃度が上昇することが報告されているが、近年、これらの物質は疾患のマーカーとしての役割のみならず、物質そのものが粥状硬化を促進する作用があることが示唆されている。しかし,その具体的な分子生物学的作用については不明な点が多い。そこで、さらに、LPC及びSAAのヒト冠動脈平滑筋に対する作用について、TRPチャネルおよびシグナル伝達経路という観点から検討した。その結果、LPCおよびSAAによる細胞内へのカルシウムイオン流入にはTRPチャネルが関与していること、さらに、これが、ヒト冠動脈平滑筋細胞の遊走およびICAM-1等の接着因子発現といった機能に関与している可能性があることなどを報告した。このように、冠動脈疾患を含めた動脈硬化性疾患の新しい治療の標的として、チャネルの阻害薬という可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Effects of serum amyloid A and lysophosphatidylcholine on intracellular calcium concentration in human coronary artery smooth muscle cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Tanaka T, Ikeda K, Yamamoto Y, Iida H, Kikuchi H, Morita T, Yamasoba T, Nagai R, Nakajima T
  • 雑誌名: International Heart Journal 巻: (In press)
  • NAID: 130000770919
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pentraxin3 and hsCRP are independent inflammatory markers released during high-intensity exercise. (2010)
  • 著者名/発表者名: Nakajima T, Kurano M, Hasegawa T, Takano H, lida H, Yasuda T, Fukuda T, Madarame H, Uno K, Meguro K, Shiga T, Sagara M, Nagata T, Maemura K, Hirata Y, Yamasoba T, Nagai R.
  • 雑誌名: Eur J Appl Physiol 110 ページ: 905-913
• [雑誌論文] A Phosphodiesterase-5 Inhibitor Vardenafil Enhances Angiogenesis Through a Protein Kinase G-Dependent Hypoxia-Inducible Factor-1/Vascular Endothelial Growth Factor Pathway. (2010)
  • 著者名/発表者名: Sahara M, Sata M, Morita T, Nakajima T, Hirata Y, Nagai R.
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vase Biol. 30(7) ページ: 1315-24
• [雑誌論文] Involvement of CaV3.1 T-type calcium channels on cell proliferation in mouse preadipocytes. (2010)
  • 著者名/発表者名: Oguri A, Tanaka T, lida H, Meguro K, Takano H, Oonuma H, Nishimura S, Morita T, Yamasoba T, Nagai R, Nakajima T.
  • 雑誌名: Am J Physiol Cell Physiol 298(6)
• [雑誌論文] Involvement of CaV3.1 T-type calcium channels on cell proliferation in mouse preadipocytes. (2010)
  • 著者名/発表者名: Oguri A, Tanaka T, Iida H, Meguro K, Takano H, Oonuma H, Nishimura S, Morita T, Yamasoba T, Nagai R, Nakajima T.
  • 雑誌名: Am J Physiol Cell Physiol. 巻: 298
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Phosphodiesterase-5 Inhibitor Vardenafil Enhances Angiogenesis Through a Protein Kinase G-Dependent Hypoxia-Inducible Factor-1/Vascular Endothelial Growth Factor Pathway. (2010)
  • 著者名/発表者名: Sahara M, Sata M, Morita T, Nakajima T, Hirata Y, Nagai R
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol. 巻: 30 ページ: 1315-1324
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pentraxin3 and hsCRP are independent inflammatory markers released during high-intensity exercise. (2010)
  • 著者名/発表者名: Nakajima T, Kurano M, Hasegawa T, Takano H, Iida H, Yasuda T, Fukuda T, Madarame H, Uno K, Meguro K, Shiga T, Sagara M, Nagata T, Maemura K, Hirata Y, Yamasoba T, Nagai R.
  • 雑誌名: Eur J Appl Physiol 巻: 110 ページ: 905-913
  • 査読あり
• [雑誌論文] Direct action of an angiotensin II receptor blocker on angiotensin II-induced left atrial conduction delay in spontaneously hypertensive rats. (2009)
  • 著者名/発表者名: Matsuyama N, Tsutsumi T, Kubota N, Nakajima T, Suzuki H, Takeyama Y.
  • 雑誌名: Hypertens Res. 32 ページ: 721-26
  • NAID: 10025165082
• [雑誌論文] Function and Role of Voltage-Gated Sodium Channel (Nav1. 7) Expressed in Aortic Smooth Muscle Cells. (2009)
  • 著者名/発表者名: K Meguro, H Iida, H Takano, T Morita, M Sata, R Nagai, T Nakajima.
  • 雑誌名: Am J Physiol Heart Circ Physiol 296
• [雑誌論文] Eicosapentaenoic acid inhibits voltage-gated sodium channels and invasiveness in prostate cancer cells. (2009)
  • 著者名/発表者名: T Nakajima, N Kubota, T Tsutsumi, A Oguri, H Imuta, T Jo, H Oonuma, M Soma, K Meguro, H Takano, T Nagase, T Nagata.
  • 雑誌名: Br J Pharmacol 156 ページ: 420-431
• [雑誌論文] Direct action of an angiotensin II receptor blocker on angiotensin II-induced left atrial conduction delay in spontaneously hypertensive rats (2009)
  • 著者名/発表者名: Matsuyama N, Tsutsumi T, Kubota N, Nakajima T, Suzuki H, Takeyama Y
  • 雑誌名: Hypertens Res 32 ページ: 721-726
  • NAID: 10025165082
  • 査読あり
• [雑誌論文] Function and Role of Voltage-Gated Sodium Channel (Nav1.7) Expressed in Aortic Smooth Muscle Cells. (2009)
  • 著者名/発表者名: Meguro K, Iida H, Takano H, Morita T, Sata M, Nagai R, Nakaiima T
  • 雑誌名: Am J Physiol Heart Circ Physiol 296
  • 査読あり
• [雑誌論文] Eicosapentaenoic acid inhibits voltage-gated sodium channels and invasiveness in prostate cancer cells. (2009)
  • 著者名/発表者名: Nakajima T, Kubota N, Tsutsumi T, Oguri A, Imuta H, Jo T, Oonuma H, Soma M, Meguro K, Takano H, Nagase T, Nagata T
  • 雑誌名: Br J Pharmacol 156 ページ: 420-431
  • 査読あり
• [雑誌論文] Function and Role of Voltage-Gated Sodium Channel (Nav1.7) Expressed in Aortic Smooth Muscle Cells. Am J Physiol Heart Circ Physiol (2009)
  • 著者名/発表者名: K Meguro, H Iida, H Takano, T Morita, M Sata, R Nagai, T Nakajim
  • 雑誌名: Am J Physiol Heart Circ Physiol 296
  • 査読あり
• [雑誌論文] Eicosapentaenoic acid inhibits voltage-gated sodium channels and invasiveness in prostate cancer cells. (2009)
  • 著者名/発表者名: Nakajima T, Kubota N, Tsutsumi T, Oguri A, Imuta H, Jo T, Oonuma H, Soma M, Meguro K, Takano H, Nagase Nagata T.
  • 雑誌名: Br J Pharmacol 156 ページ: 420-431
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of dexamethasone on voltage-gated Na'channel in cultured human bronchial smooth muscle cells. (2008)
  • 著者名/発表者名: Nakajima T, Jo T, Meguro K, Oonuma H, Ma J, Kubota N, Imuta H, Takano H, Iida H, Nagase T, Nagata T.
  • 雑誌名: Life Sci. 82 ページ: 1210-5
• [雑誌論文] Effect of dexamethasone on voltage-gated Nal+ channel in cultured human bronchial smooth muscle cells (2008)
  • 著者名/発表者名: Nakajima T. Jo T. Meguro Oonuma H. Ma J. Kubota N, Imuta H, Takano H. Iida H, Nagase T, Nagata T.
  • 雑誌名: Life Sci 82 ページ: 1210-1215
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of serum amyloid A and lysophosphatidylcholine on intracellular calcium concentration in human coronary artery smooth muscle cells.
  • 著者名/発表者名: Tanaka T, Ikeda K, Yamamoto Y, Iida H, Kikuchi H, Morita T, Yamasoba T, Nagai R, Nakajima T.
  • 雑誌名: International Heart Journal in press
  • NAID: 130000770919
• [学会発表] Low-intensity resistance exercise with blood flow restriction does not activate coagulation system in young men. (2010)
  • 著者名/発表者名: Madarame H, Kurano M, Takano H, Iida H, Sato Y, Ohshima H, Abe T, Ishii N, Morita T, Nakajima T
  • 学会等名: The 57^<th> American College of Sports Medicine
  • 発表場所: Baltimore, Maryland, USA
• [学会発表] Acute high-intensity exercise releases myeloperoxidase and pentraxin3 from peripheral neutrophils in healthy subjects. (2010)
  • 著者名/発表者名: Nakajima T, Kurano K, Takano H, Iida H, Fukuda T, Meguro K, Shiga T, Sagara T, Maemura K, Hirata Y, Yamasoba T, Nagai R.
  • 学会等名: The Scientific Sessions, American Heart Association 2010
  • 発表場所: Chicago, Ilinois, USA
• [学会発表] Acute high-intensity exercise releases myeloperoxidase and pentraxin3 from peripheral neutrophils in healthy subjects. (2010)
  • 著者名/発表者名: Nakajima T, Kurano M, Takano H, Iida H, Fukuda T, Meguro K, Shiga T, Sagara M, Maemura K, Hirata Y, Yamasoba T, Nagai R
  • 学会等名: The Scientific Sessions, American Heart Association
  • 発表場所: Chicago, Ilinois, USA
• [学会発表] α 1G T-Type Calcium Channels in Mouse Preadipocytes : A Role on Cell Proliferation. (2009)
  • 著者名/発表者名: Oguri A, Tanaka T, Iida H, Meguro K, Takano H, Oonuma H, Nishimura S, Morita T, Nagai R, Nakajima T
  • 学会等名: American Heart Association
  • 発表場所: Florida, U.S.A.
  • 年月日: 2009-11-17
• [学会発表] Function and Role of Voltage-Gated Sodium Channel (Nav1.7) Expressed in Aortic Smooth Muscle Cells. (2008)
  • 著者名/発表者名: Meguro K, Iida H, Talcano H, Morita T, Sata M, Nagai R, Nakajima T
  • 学会等名: 18th Scientific Meeting of the European Society of Hypertension
  • 発表場所: Berlin, Germany
  • 年月日: 2008-06-15
• [学会発表] Function and Role of Voltage-gated Sodium Channel (NaV1.7) Expression in Aortic Smooth Muscle Cells. (2008)
  • 著者名/発表者名: Meguro K, Iida H, Takano H, Morita T, Sata M, Nagai R, Nakajima T
  • 学会等名: 第72回日本循環器学会総会・学術集
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2008-03-28
• [学会発表] Function and Role of Voltage-Gated Sodium Channel (Na_v1.7) Expressed in Aortic Smooth Muscle Cells. (2008)
  • 著者名/発表者名: Meguro K, Iida H, Takano H, Morita T, Sata M, Nagai R, Nakajima T
  • 学会等名: 18th Scientific Meeting of the European Society of Hypertension
  • 発表場所: Berlin, Germany
• [学会発表] 大動脈平滑筋細胞に発現する電位依存性ナトリウムチャネル(Na_v1.7)の機能とその役割 (2007)
  • 著者名/発表者名: 目黒健太郎、佐田政隆、永井良三、中島敏明
  • 学会等名: 第17回日本循環薬理学会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2007-11-30
• [備考] ホームページ等