蛋白脱アセチル化酵素SIRT1の活性制御機構解明と心不全治療への応用

• 研究課題/領域番号: 20590869
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 循環器内科学
• 研究機関: 札幌医科大学
• 研究代表者: 丹野 雅也 札幌医科大学, 医学部, 助教 (00398322)
• 研究分担者: 三浦 哲嗣 札幌医科大学, 医学部, 教授 (90199951) ; 堀尾 嘉幸 札幌医科大学, 医学部, 教授 (30181530)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2010
• 研究課題ステータス: 完了 (2010年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2010年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2009年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2008年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: 分子心臓病態学 / 心不全 / エピジェネティクス / ヒストン脱アセチル化酵素 / 細胞内局在 / 酸化ストレス / 細胞死

研究概要

SIRT1が核-細胞質間をシャトルすることを示した。核に局在するSIRT1はMn-SODの発現を亢進させ酸化ストレスによる細胞死を抑制した。不全心では恐らく内因性の代償機構としてSIRT1が核に集積し、SIRT1活性化薬レスベラトロールの投与により拡張型心筋症ハムスターの死亡率が低下した。以上からSIRT1活性化薬が新しい心不全の治療として期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Hypertensive hypertrophied myocardium is vulnerable to infarction and refractory to erythropoietin-induced protection. (2010)
  • 著者名/発表者名: Yano T, Miki T, Tanno M, Kuno A, Itoh T, Takada A, Sato T, Kouzu H, Shimamoto K Miura T.
  • 雑誌名: Hypertension 57 ページ: 110-115
  • 査読あり
• [雑誌論文] Induction of manganese superoxide dismutase by nuclear translocation and activation of SIRT1 promotes cell survival in chronic heart failure (2010)
  • 著者名/発表者名: Tanno M, Kuno A, Yano T, Miura T, Hisahara S, Ishikawa S, Shimamoto K, Horio Y.
  • 雑誌名: J Biol Chem 285 ページ: 8375-82
  • 査読あり
• [雑誌論文] Protein deacetylase SIRT1 in the cytoplasm promotes nerve growth factor-induced neurite outgrowth in PC12 cells (2010)
  • 著者名/発表者名: Sugino T, Maruyama M, Tanno M, Kuno A, Houkin K, Horio Y.
  • 雑誌名: FEBS Lett 584 ページ: 2821-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mitochondrial kinase signalling pathways in myocardial protection fromischaemia/reperfusion-induced necrosis (2010)
  • 著者名/発表者名: Miura T, Tanno M, Sato T.
  • 雑誌名: Cardiovasc Res 88 ページ: 7-15
  • 査読あり
• [雑誌論文] Induction of manganese superoxide dismutase by nuclear translocation and activation of SIRT1 promotes cell survival in chronic heart failure (2010)
  • 著者名/発表者名: Tanno M, et al.
  • 雑誌名: J Biol Chem 285 ページ: 8375-8382
  • 査読あり
• [雑誌論文] Endoplasmic reticulum stress in diabetic hearts abolishes erythropoietin-induced myocardial protection by impairment of phospho-glycogen synthase kinase 3beta-mediated suppression of mitochondrial permeability transition (2009)
  • 著者名/発表者名: Miki T, Miura T, Hotta H, Tanno M, Yano T, Sato T, Ishikawa S, Shimamoto K.
  • 雑誌名: Diabetes 58 ページ: 2863-72
  • 査読あり
• [雑誌論文] Histone deacetylase SIRT1 modulates neuronal differentiation by its nuclear translocation (2008)
  • 著者名/発表者名: Hisahara S, Chiba S, Matsumoto H, Tanno M, Yagi H, Shimohama S, Horio Y.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A 105 ページ: 15599-15604
  • 査読あり
• [学会発表] Activation of Sirt1 suppresses hypertrophic response of cardiomyocytes by inhibition of H3K9 acetylation via p roteasome-mediated p300 degradation. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kuno A, Tanno M, Ishikawa S, Horio Y, Miura T.
  • 学会等名: 83^<rd> Scientific Session of American Heart Association
  • 発表場所: Chicago,U.S.A.
• [学会発表] Activation of Sirtl suppresses hypertrophic response of cardiomyocytes by inhibition of H3K9 acetylation via proteasome-mediated p300 degradation. (2010)
  • 著者名/発表者名: Masaya Tanno
  • 学会等名: 2010年度アメリカ心臓協会学術集会
  • 発表場所: アメリカ合衆国シカゴ
• [学会発表] The SIRT1 activator resveratrol suppresses cardiomy ocyte hypertrophy by promoting histone H3 Lys9 deacetylation and tri-methylation. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kuno A, Tanno M, Yano T, Takada A, Miura T, Horio Y, Shimamoto K.
  • 学会等名: 82^<nd> Scientific Session of American Heart Association
  • 発表場所: Orlando, U.S.A.
• [学会発表] Activation of histone/protein deacetylase SIRT1 by resveratrol induces MnSOD up-regulation via FOXO3a and improves survival of heart failure animals. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kuno A, Tanno M, Miura T, Horio Y, Shimamoto K.
  • 学会等名: 31^<st> Congress of the European Society of Cardiology
  • 発表場所: Barcelona,Spain
• [学会発表] The SIRT1 activator resveratrol suppresses cardiomyocyte hypertrophy by promoting histone H3 Lys9 deacetylation and tri-methylation (2009)
  • 著者名/発表者名: Kuno A, Tanno M, et al.
  • 学会等名: アメリカ心臓病学会
  • 発表場所: Orlando, USA
• [学会発表] Activation of histone/protein deacetylase SIRT1 by resveratrol induces MnSOD up-regulation via FOXO3a and improves survival of heart failure animals (2009)
  • 著者名/発表者名: Kuno A, Tanno M, et al.
  • 学会等名: ヨーロッパ心臓病学会
  • 発表場所: Barcelona, Spain
• [学会発表] Resveratrol, a SIRT1 activator, modifies epigenetic histone acetylation/methylation status and suppresses cardiomyocyte hypertrophy (2009)
  • 著者名/発表者名: Kuno A, Tanno M, et al.
  • 学会等名: 日本分子生物学会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] Activation of a protein deacetylase, SIRTl, by resveratrol suppresses progression of heart failure and improves survival by up-regulation of MnSOD (2008)
  • 著者名/発表者名: Masaya Tanno
  • 学会等名: Scientific Sessions 2008 of the American Heart Association
  • 発表場所: New Orleans, USA
  • 年月日: 2008-11-10
• [学会発表] Activation of a protein deacetylase,SIRT1, by resveratrol suppresses progression of heart failure and improves survival by up-regulation of Mn-SOD. (2008)
  • 著者名/発表者名: Tanno M, Kuno A, Miki T, Miura T, Horio Y, Shimamoto K.
  • 学会等名: 81^<st> Scientific Session of American Heart Association
  • 発表場所: New Orleans, U.S.A.
• [学会発表] Resveratrol, an activator of protein deacetylase SIRT1, suppresses oxidative stress-induced cell death by upregulating MnSOD expression through transactivation of FOXO3a . (2008)
  • 著者名/発表者名: Kuno A, Tanno M, Miura T, Horio Y, Shimamoto K.
  • 学会等名: 81^<st> Scientific Session of America n Heart Association
  • 発表場所: New Orleans,U.S.A.