新しいベータアドレナリン受容体シグナルEpacの心不全発症にはたす役割

• 研究課題/領域番号: 20590871
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 循環器内科学
• 研究機関: 横浜市立大学
• 研究代表者: 奥村 敏 横浜市立大学, 医学部, 准教授 (60233475)
• 研究分担者: 佐藤 元彦 横浜市立大学, 医学部, 准教授 (40292122) ; 黒谷 玲子 横浜市立大学, 医学研究科, 特任助教 (00453043)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2010
• 研究課題ステータス: 完了 (2010年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2010年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2009年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2008年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: サイクリックAMP / シグナル伝達 / 循環器・高血圧 / 心不全 / 遺伝子改変マウス

研究概要

敗血症性ショック時にインターロイキン6 (IL-6)などの血中サイトカインが有意に亢進する。交感神経の過剰刺激、すなわちカテコラミン刺激による循環動態の改善はProtein kinase A (PKA)を介する心筋収縮力の亢進作用であると考えられている。我々はサイクリックAMPによる新規活性化因子EpacのIL-6の心筋収縮力の低下に与える影響を検討した。その結果Epacの活性化はIL-6による心筋細胞内のJak-STAT pathwayの活性化ならびに、それに続くiNOS発現上昇を抑制して心機能抑制に対して保護的に作用することが明らかになった。

研究成果

• [雑誌論文] Secretoglobin 3A2 suppresses bleomycin-induced pulmonary fibrosis by TGF・・signaling down-regulation. (2011)
  • 著者名/発表者名: Kurotani R, Okumura S, Matsubara T, Yokoyama U, Buckley JR, Tomita T, Kezuka K, Nagao T, Esposito D, Tayler TE, Gillette WK, Ishikawa Y, Abe H, Ward JM, Kimura S
  • 雑誌名: J Biol Chem 386 ページ: 19682-19692
  • 査読あり
• [雑誌論文] The roles of cytochrome P450 in ischemic heart disease. (2011)
  • 著者名/発表者名: Sato M, Yokoyama U, Fujita T, Okumura S, Ishikawa Y
  • 雑誌名: Curr Drug Metab
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of transcriptional factor E3 (TFE3) as a receptor-independent activator of G・16 : Gene regulation by nuclear G・ subunit and its activator. (2011)
  • 著者名/発表者名: Sato M, Hiraoka M, Suzuki H, Bai Y, Kurotani R, Yokoyama U, Okumura S, Cismowski MJ, Lanier SM, Ishikawa Y
  • 雑誌名: J Biol Chem 286 ページ: 17766-17776
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of transcriptional factor E3 (TFE3) as a receptor-independent activator of Gα16 : Gene regulation by nuclear Gα subunit and its activator (2011)
  • 著者名/発表者名: Sato M, Hiraoka M, Suzuki H, Bai Y, Kurotani R, Yokoyama U, Okumura S, Cismowski MJ, Lanier SM, Ishikawa Y
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: (In press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] The roles of cytochrome P450 in ischemic heart disease (2011)
  • 著者名/発表者名: Sato M, Yokoyama U, Fujita T, Okumura S, Ishikawa Y
  • 雑誌名: Cure Drug Metab 巻: (In press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Secretoglobin 3A2 suppresses bleomycin-induced pulmonary fibrosis by TGFβ signaling down-regulation (2011)
  • 著者名/発表者名: Kurootani R, Okumura S, Matsubara T, Yokoyama U, Buckley JR, Tomito T, Kezuka K, Nagao T, Esposito D, Tayler TE, Gillette WK, Ishikawa Y, Abe H, Ward JM, Kimura S
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: (In press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Differential roles of Epac in regulating cell death in neuronal and myocardial cells. (2010)
  • 著者名/発表者名: Suzuki S, Yokoyama U, Abe T, Kiyonari H, Yamashita N, Kato Y, Kurotani R, Sato M, Okumura S, Ishikawa Y
  • 雑誌名: J Biol Chem ページ: 24248-24259
  • 査読あり
• [雑誌論文] Differential regulation of vascular tone and remodeling via stimulation of type 2 and type 6 adenylyl cyclases in the ductus arteriosus. (2010)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama U, Minamisawa S, Katayama A, Tang T, Suzuki S, Iwatsubo K, Iwasaki S, Kurotani R, Okumura S, Sato M, Yokota S, Hammond HK, Ishikawa Y
  • 雑誌名: Circ Res 106 ページ: 1882-1892
  • 査読あり
• [雑誌論文] Caveolin gene transfer improves glucose metabolism in diabetic mice. (2010)
  • 著者名/発表者名: Otsu K, Toya Y, Oshikawa J, Kurotani R, Yazawa T, Sato M, Yokoyama U, Umemura S, Minamisawa S, Okumura S, Ishikawa Y
  • 雑誌名: Am J Physiol Cell Physiol 298
  • 査読あり
• [雑誌論文] Differential regulation of vascular tone and remodeling via stimulation of type 2 and type 6 adenylyl cyclases in the ductus arteriosus (2010)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama U, Minamisawa S, Katayama A, Tang T, Suzuki S, Iwatsubo K, Iwasaki S, Kurotani R, Okumura S, Sato M, Yokota S, Hammond HK, Ishikawa Y
  • 雑誌名: Circ Res 巻: 106 ページ: 1882-1892
  • 査読あり
• [雑誌論文] Differential roles of Epac in regulating cell death in neuronal and myocardial cells (2010)
  • 著者名/発表者名: Suzuki S, Yokoyama U, Abe T, Kiyonari H, Yamashita N, Kato Y, Kurotani R, Sato M, Okumura S, Ishikawa Y
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 285 ページ: 24248-24259
  • 査読あり
• [雑誌論文] New aspects for the treatment of cardiac diseases based on diversity of functional controls on cardiac muscles : effects of targeted disruption of the type 5 adenylyl cyclkase gene (Review). (2009)
  • 著者名/発表者名: Okumura S, Suzuki S, Ishikawa Y
  • 雑誌名: J Phramacol Sci 109 ページ: 354-359
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activator of G protein signaling 8 (AGS8) is required for hypoxia-induced apoptosis of cardiomyocytes : role of G・・ and connexin 43 (CX43). (2009)
  • 著者名/発表者名: Sato M, Jiao Q, Honda T, Kurotani R, Toyota E, Okumura S, Takeya T, Minamisawa S, Lanier SM, Ishikawa Y
  • 雑誌名: J Biol Chem 284 ページ: 31431-31440
• [雑誌論文] Caveolin gene transfer improves glucose metabolism in diabetic mice (2009)
  • 著者名/発表者名: Otsu K, Toya Y, Oshikawa J, Kurotani R, Yazawa T, Sato M, Yokoyama U, Umemura S, Minamisawa S, Okumura S, Ishikawa Y
  • 雑誌名: Am J Physiol Cell physiol 298
  • 査読あり
• [雑誌論文] Actibator of G protein signaling 8(AGS8)is required for hypoxia-induced apoptosis of cardiomyocytes : role of Gβγ and connexin 43(CX43) (2009)
  • 著者名/発表者名: Sato M, Jiao Q, Honda T, Kurotani R, Toyota E, Okumura S, Takeya T, Minamisawa S, Lanier SM, Ishikawa Y
  • 雑誌名: J Biol Chem 284 ページ: 31431-31440
  • 査読あり
• [雑誌論文] New aspects for the treatment of cardiac diseases based on the diversity of functional controls on cardiac muscles : effects of targeted disruption of the type 5 adenylyl cyclase gene (2009)
  • 著者名/発表者名: Okumura S, Suzuki S, Ishikawa Y
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci 109 ページ: 354-359
  • NAID: 10025735009
  • 査読あり
• [雑誌論文] Type 5 adenylyl cyclase plays a major role in stabilizing heart rate in response to microgravity induced by parabolic flight. (2008)
  • 著者名/発表者名: Okumura S, Tsunematsu T, Bai Y, Jiao Q, Ono S, Suzuki S, Kurotani R, Sato M, Umemura S, Minamisawa S, Ishikawa Y
  • 雑誌名: J Apply Physiol 105 ページ: 173-179
  • 査読あり
• [雑誌論文] Type 5 adenylyl cyclase plays a major role in stabilizing heart rate in response to microgravity induced by parabolicflight (2008)
  • 著者名/発表者名: Okumura S, et al.
  • 雑誌名: J Apply Physiol 105 ページ: 173-179
  • 査読あり
• [学会発表] Activation of Epac Signaling Protects Cardiac Myocyte from Cytokine-mediated Cardiac Dysfunction through the Inhibition of Proinflamatory Cytokine Signaling (2011)
  • 著者名/発表者名: Fumika Kawamata, Satoshi Okumura, Utako Yokoyama, Yoshihiro Ishikawa
  • 学会等名: 第88回日本生理学会大会
• [学会発表] Activation of Epac signaling protects cardiac myocyte from cytokine-mediated cardiac dysfunction through the inhibition of proinflammatory cytokine signaling (2011)
  • 著者名/発表者名: Fumika Kawamata, Satoshi Okumura, Utako Yokoyama, Yoshihiro Ishikawa
  • 学会等名: The 88^<th> Annual Meeting of the Physiological Society of Japan
  • 発表場所: Yokohama in Japan(誌上開催)
• [学会発表] Pharamacological activation of type 5 adenyly1 cyclase stabilizes heart rate under microgravity induced by parabolic flight (2010)
  • 著者名/発表者名: Okumura S, Bai Y, Tsunematsu T, Jin M, Jiao Q, Suzuki S, Kurotani R, Yokoyama U, Sato M, Iwatsubo K, Ishikawa Y
  • 学会等名: The 74^<th> Annual Scientific Meeting of the Japanese Circulation Society
  • 発表場所: Kyoto in Japan
  • 年月日: 2010-03-07
• [学会発表] Novel transcription regulation in the hypertrophied myocardium via nuclear G・16 subunit activator G-protein signaling (AGS) (2010)
  • 著者名/発表者名: Motohiko Sato, Masaharu Hiraoka, Hiroko Suzuki, Bay Yunzhe, Satoshi Okumura, Mary J. Cismowski, Stephen M. Lanier, Yoshihiro Ishikawa
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Sessions
  • 発表場所: Chicago
• [学会発表] Pharmacological activation of type 5 adenylyl cyclase stabilizes heart rate under microgravity induced by parabolic flight (2010)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Okumura, Yunzhe Bai, Takashi Tsunematsu, Meihua Jin, Qibin Jiao, Sayaka Suzuki, Reiko Kurotani, Utako Yokoyama, Motohiko, Sato, Kousaku Iwatsubo, Yoshihiro Ishikawa
  • 学会等名: 第74回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] Disruption of Epac1 Gene Preserves Cardiac Function against Pressure Overload and Chronic Catecholamine Stress (2010)
  • 著者名/発表者名: Meihua Jin, Satoshi Okumura, Wenqian Cai, Yuko Hidaka, Reiko Kurotani, Utako Yokoyama, Motohiko Sato, Yoshihiro Ishikawa
  • 学会等名: 第87回日本生理学会大会
  • 発表場所: 岩手
• [学会発表] Novel transcription regulation in the hypertrophied myocardiumvia nuclear Gα16 subunit and activator of G-protein signaling (AGS) (2010)
  • 著者名/発表者名: Motohiko Sato, Masaharu Hiraoka, Hiroko Suzuki, Bai Yunzhe, Satoshi Okumura, Mary J.Cismowski, Stephen M.Lanier, Yoshihiro Ishikawa
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Scission 2010
  • 発表場所: Chicago in USA
• [学会発表] Epac1 protects heart from lopopolysaccharide-induced cardiac dysfunction by inhibiting the toll-like receptor 4 signaling pathway (2009)
  • 著者名/発表者名: Okumura S, Jin M, Bai Y, Suzuki S, Xuan X, Cai W, Hidaka Y, Kurotani R, Yokoyama U, Ishikawa Y
  • 学会等名: American heart Association Scientific Scission 2009
  • 発表場所: Orlando in USA
  • 年月日: 2009-11-17
• [学会発表] Activation of Epacl-specific Signaling Protects Heart from Cytokine-Mediated Cardiac Dysfunction through the inhibition of Proinflammatory Cytokine Signaling (Featured Research Scission) (2009)
  • 著者名/発表者名: Okumura S, Suzuki S, Yunzhe B, Meihua J, Hidaka Y, Kurotani R, Ishikawa Y
  • 学会等名: The 73^<th> Annual Scientific Meeting of the Japanese Circulation Society
  • 発表場所: Osaka
  • 年月日: 2009-03-21
• [学会発表] Epac1 Protects Heart From Lipopolysaccharide-induced Cardiac Dysfunction By Inhibiting The Toll-like Receptor 4 Signaling Pathway (2009)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Okumura, Meihua Jin, Yunzhe Bai, Sayaka Suzuki, Xuezhe Xuan, Wenqian Cai, Yuko Hidaka, Reiko Kurotani, Utako Yokoyama, Yoshihiro Ishikawa
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Sessions
  • 発表場所: Orlando
• [学会発表] Activation of Epac1-specific signaling protects heart from cytokine-mediated cardiac dysfunction through the inhibition of proinflammatory cytokine signaling (2009)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Okumura, Sayaka Suzuki, Yunzhe Bai, Meihua Jin, Reiko Kurotani, Yoshihiro Ishikawa
  • 学会等名: 第73回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 大阪
• [学会発表] Activation of Epacl-specific Signaling Protects Heart from Cytokine-Mediated Cardiac Dysfunction through the inhibition of Proinflammatory Cytokine Sienaline (2008)
  • 著者名/発表者名: Okumura S, Suzuki S, Yunzhe B, Meihua J, Kurotani R, Ishikawa Y
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Sessions 2008
  • 発表場所: New Orleans in USA
  • 年月日: 2008-11-10
• [学会発表] Activation of Epac1-specific Signaling Protects Heart from Cytokine-Mediated Cardiac Dysfunction through the inhibition of Proinflammatory Cytokine Signaling. (2008)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Okumura, Sayaka Suzuki S, Yunzhe Bai, Meihua J, in, Reiko Kurotani, Yoshihiro Ishikawa
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Sessions
  • 発表場所: New Orleans
• [備考] 横浜市立大学循環制御医学ホームページ
• [備考] 横浜市立大学循環制御医学ホームページ
• [備考]
  • URL: http://www-user.yokohama-cu.ac.jp/~seiri1/index.html
• [産業財産権] アデニル酸シクラーゼの活性調節剤 (2010)
  • 発明者名: 石川義弘、奥村 敏、星野雄二郎、井上誠一
  • 権利者名: 横浜市立大学(60%),横浜国立大学(40%)
  • 産業財産権番号: 2010-240301
  • 出願年月日: 2010-10-27
• [産業財産権] アデニル酸シクラーゼの活性調節剤 (2010)
  • 発明者名: 石川義弘、奥村敏、星野雄二郎、井上誠一
  • 権利者名: 横浜市立大学(60%),横浜国立大学(40%)
  • 産業財産権番号: 2010-240301
  • 出願年月日: 2010-10-27