肺コレクチンを用いた薬剤性肺障害の制御

• 研究課題/領域番号: 20590930
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 呼吸器内科学
• 研究機関: 札幌医科大学
• 研究代表者: 高橋 弘毅 札幌医科大学, 医学部, 教授 (60231396)
• 研究分担者: 黒木 由夫 札幌医科大学, 医学部, 教授 (70161784)
• 連携研究者: 白鳥 正典 札幌医科大学, 医学部, 講師 (40295366) ; 千葉 弘文 札幌医科大学, 医学部, 助教 (40347175) ; 工藤 和実 札幌医科大学, 医学部, 助教 (90438002) ; 黒沼 幸治 札幌医科大学, 医学部, 助教 (40563250)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2010
• 研究課題ステータス: 完了 (2010年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2010年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2009年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2008年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
• キーワード: 薬剤性肺障害 / ブレオマイシン / 肺コレクチン / 肺サーファクタント蛋白質A / トル様受容体 / SP-A / TLR2 / ノックアウトマウス / 肺線維化

研究概要

本研究は、薬剤性肺障害の成因や重症化において肺コレクチン(SPAとSP-D)およびToll様受容体(TLR)による炎症制御の機構を解明し、将来の肺治療への応用を目指してその基盤確立を目的として遂行された。まず、薬剤による肺障害のマウスモデルを確立し、SP-Aノックアウトマウスにおいては重症化していた。ラット肺胞マクロファージ細胞における薬剤刺激による炎症性サイトカイン産生はSP-Aにより抑制された。薬剤(ブレオマイシン)はsTLR2と結合したが、SP-Aによりその結合は阻害された。以上より、SP-Aは薬剤性肺障害においても保護的な役割を有しており、TLR2を介した炎症の増強を抑制している可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Pulmonary Collectins Protect Macrophages against Pore-forming Activity of Legionella pneumophila and Suppress Its Intracellular Growth. (2010)
  • 著者名/発表者名: Sawada K, Ariki S, Kojima T, Saito A, Yamazoe M, Nishitani C, Shimizu T, Takahashi M, Mitsuzawa H, Yokota S, Sawada N, Fujii N, Takahashi H, Kuroki Y.
  • 雑誌名: J Biol Chem 285 ページ: 8434-8443
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development of an enzyme-linked immunosorbent assay for measurement of rat pulmonary surfactant protein D using monoclonal antibodies. (2010)
  • 著者名/発表者名: Murata M, Otsuka M, Mizuno H, Shiratori M, Miyazaki S, Nagae H, Kanazawa S, Hamaoki M, Kuroki Y, Takahashi H.
  • 雑誌名: Exp Lung Res 36 ページ: 463-468
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development of an enzyme-linked immunosorbent assay for measurement of rat pulmonary surfactant protein D using monoclonal antibodies. (2010)
  • 著者名/発表者名: Murata M, Takahashi H, et al.
  • 雑誌名: Exp Lung Res 巻: 36・8 ページ: 463-468
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pulmonary collectins protect macrophages against pore-forming activity of legionella pneumophila and suppress its intracellular growth. (2010)
  • 著者名/発表者名: Sawada K, Takahashi H, et al.
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 285・11 ページ: 8434-8443
  • 査読あり
• [雑誌論文] Increasing antiviral activity of surfactant protein d trimers by introducing residues from bovine serum collectins : dissociation of mannan-binding and antiviral activity (2010)
  • 著者名/発表者名: Hartshorn KL, Kuroki Y, et al.
  • 雑誌名: Scand J Immunol 巻: 72・1 ページ: 22-30
  • 査読あり
• [雑誌論文] Vpr induces TLR4/MyD88-mediated IL-6 production and reactivates viral production from latency. (2010)
  • 著者名/発表者名: Hoshino S, Kuroki Y, et al.
  • 雑誌名: J Leukoc Biol. 巻: 87・6 ページ: 1133-1143
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pulmonary Collectins Protect Macrophages against Pore-forming Activity of Legionella pneumophila and Suppress Its Intracellular Growth (2010)
  • 著者名/発表者名: Sawada K, et al
  • 雑誌名: J Biol Chem
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anionic pulmonary surfactant phospholipids inhibit inflammatory responses from alveolar macrophages and U937 cells by binding the lipopolysaccharide-interacting proteins CD14 and MD-2 (2009)
  • 著者名/発表者名: Kuronuma K, et al
  • 雑誌名: J Biol Chem 284 ページ: 25488-25500
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pulmonary surfactant protein D binds MD-2 through the carbohydrate recognition domain. (2008)
  • 著者名/発表者名: Nie X, Nishitani C, Yamazoe M, Ariki S, Takahashi M, Shimizu T, Mitsuzawa H, Sawada K, Smith K, Crouch E, Nagae H, Takahashi H, Kuroki Y.
  • 雑誌名: Biochemistry 47 ページ: 12878-12885
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pulmonary Surfactant Protein D Inhibits Lipopolysaccharide (LPS)-induced Inflammatory cell responses by altering LPS binding to its receptors. (2008)
  • 著者名/発表者名: Yamazoe M, Nishitani C, Takahashi M, Katoh T, Ariki S, Shimizu T, Mitsuzawa H, Sawada K, Voelker DR, Takahashi H, Kuroki Y.
  • 雑誌名: J Biol Chem 283 ページ: 35878-35888
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pulmonary surfactant protein D binds MD-2 through the carbohydrate recognition domain. (2008)
  • 著者名/発表者名: Nie X, et al
  • 雑誌名: Biochemistry 47 ページ: 12878-12885
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pulmonary surfactant protein D inhibits lipopolysaccharide (LPS)-induced inflammatory cell responses by altering LPS binding to its receptors. (2008)
  • 著者名/発表者名: Yamazoe M, et al
  • 雑誌名: J Biol Chem 283 ページ: 35878-35888
  • 査読あり
• [雑誌論文] Circulating surfactant protein A (SP-A), a marker of lung injury, is associated with insulin resistance. (2008)
  • 著者名/発表者名: Fernandez-Real JM, et al
  • 雑誌名: Diabetes Care 31 ページ: 958-63
  • 査読あり
• [学会発表] Surfactant protein A modulate bleomycin-induced lung injury in toll-like receptor 2 dependent pathway (2010)
  • 著者名/発表者名: Kuronuma K, Takahashi H, et al
  • 学会等名: European Respiratory Society
  • 発表場所: スペイン バルセロナ
  • 年月日: 2010-09-20
• [学会発表] Surfactant protein A modulate bleomycininduced lung injury in toll-like receptor 2 dependent pathway. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kuronuma K, Kudo K, Kuroki Y, Takahashi H.
  • 学会等名: In : 20^<th> European Respiratory Society Annual Congress
  • 発表場所: Barcelona, Spain
• [学会発表] Anionic surfactant phospholipids modulate Mycoplasma pneumoniae-induced inflammatory response from alveolar macrophages and U937 cells (2009)
  • 著者名/発表者名: Kuronuma K
  • 学会等名: European Respiratory Society
  • 発表場所: オーストリア ウィーン
  • 年月日: 2009-09-16
• [学会発表] Anionic surfactant phospholipids modulate Mycoplasma pneumoniae-Induced inflammatory response from alveolar macrophages and U937 Cells. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kuronuma K, Chiba H, Takahshi H, Voelker D.
  • 学会等名: In : The 19^<th> European Respiratory Society Annual Congress
  • 発表場所: Wien, Austria
• [学会発表] Autoantibodies to the surfactant protein D in patientswith interstitial lung diseases associated with amyopathic dermatomyositis and systemic sclerosis. (2008)
  • 著者名/発表者名: Chiba H
  • 学会等名: European Respiratory Society
  • 発表場所: ドイツ ベルリン
  • 年月日: 2008-10-06
• [学会発表] 間質性肺炎とバイオマーカー (2008)
  • 著者名/発表者名: 高橋 弘毅
  • 学会等名: 日本呼吸器学会
  • 発表場所: 兵庫県神戸市 神戸コンベンションセンター
  • 年月日: 2008-06-16
• [学会発表] Pulmonary collectins exhibit bactericidal activity against Legionella pneumophila. (2008)
  • 著者名/発表者名: Sawada K, Ariki S, Yamazoe M, Nishitani C, Shimizu T, Takahashi M, Yokota S, Fujii N, Takahashi H, Kuroki Y.
  • 学会等名: In : The 8^<th> Awaji International Forum on Infection and Immunity
  • 発表場所: Awaji, Japan
• [学会発表] Surfactant protein D in sera as a prognostic factor of idiopathic pulmonary fibrosis. (2008)
  • 著者名/発表者名: Shiratori M, Kanai A, Otsuka M, Chiba H, Takahashi H.
  • 学会等名: In : The 103^<th> International Conference of American Thoracic Society
  • 発表場所: Toronto, Canada
• [図書] Annual Rewiew 呼吸器2010(III. 診断の進歩:3.肺線維症におけるバイオマーカーの最近の知見)(永井厚志 他編)東京 (2010)
  • 著者名/発表者名: 高橋弘毅、白鳥正典、千葉弘文
  • 出版者: 中外医学社
• [図書] 間質性肺疾患診療マニュアル(間質性肺疾患の診断・検査:E1B.サーファクタント蛋白質(SP-A, SP-D))(杉山幸比古、藤田次郎編)東京 (2010)
  • 著者名/発表者名: 高橋弘毅
  • 出版者: 南光堂
• [備考] ホームページ等