腎臓におけるNa利尿ペプチド系のトランスレーショナルリサーチと探索的臨床応用

• 研究課題/領域番号: 20590956
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腎臓内科学
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 向山 政志 京都大学, 医学研究科, 准教授 (40270558)
• 連携研究者: 森 潔 京都大学, 医学研究科, 特定准教授 (60343232)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2010
• 研究課題ステータス: 完了 (2010年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2010年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2009年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2008年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 腎臓学 / 慢性賢臓病 / トランスレーショナルリサーチ / Na利尿ペプチド / ノックアウトマウス / アルドステロン / 糖尿病性賢症 / 蛋白尿 / ポドサイト / 慢性腎臓病 / トランスジェニックマウス / 糖尿病性腎症 / 結合組織成長因子(CTGF) / 線維化

研究概要

Na利尿ペプチド(ANP・BNP・CNP)は強力な降圧利尿・RAA系抑制作用を有する心臓血管ホルモンである。腎臓関連領域におけるNa利尿ペプチド系の意義を検討した。
CNP過剰発現マウスは腎間質線維化モデルで保護効果を示した。ANP・BNP受容体(GC-A)欠損マウスにアルドステロンを負荷すると著しい蛋白尿とpodocyte傷害を認めた。また腹膜透析合併症として難治性の腹膜硬化症がある。ヒビテン誘発モデルでは腹膜線維化・癒着をきたすが、ANP投与やBNP過剰発現マウスでは癒着が軽減した。このように、Na利尿ペプチドはpodocyteを含む複数の作用点で腎保護作用を示すこと、腹膜透析合併症に対しても治療応用の可能性が示された。

研究成果

• [雑誌論文] Circulating C-type natriuretic peptide (CNP) rescues chondrodysplastic CNP knockout mice from their impaired skeletal growth and early death. (2010)
  • 著者名/発表者名: Fujii T, Komatsu Y, Yasoda A, Kondo E, Yoshioka T, Nambu T, Kanamoto N, Miura M, Tamura N, Arai H, Mukoyama M, Nakao K
  • 雑誌名: Endocrinology 151 ページ: 4381-4388
  • 査読あり
• [雑誌論文] Podocyte-specific expression of tamoxifeninducible Cre recombinase in mice. (2010)
  • 著者名/発表者名: Yokoi H, Kasahara M, Mukoyama M, Mori K, Kuwahara K, Fujikura J, Arai Y, Saito Y, Ogawa Y, Kuwabara T, Sugawara A, Nakao K.
  • 雑誌名: Nephrol Dial Transplant 25 ページ: 2120-2124
  • 査読あり
• [雑誌論文] Circulating C-type natriuretic peptide (CNP) rescues chondrodysplastic CNP knockout mice from their impaired skeletal growth and early death. (2010)
  • 著者名/発表者名: Toshihito Fujii, et al.
  • 雑誌名: Endocrinology 巻: 151 ページ: 4381-4388
  • 査読あり
• [雑誌論文] Podocyte-specific expression of tamoxifen-inducible Cre recombinase in mice. (2010)
  • 著者名/発表者名: Hideki Yokoi, et al.
  • 雑誌名: Nephrology, Dialysis and Transplantation 巻: 25 ページ: 2120-2124
  • 査読あり
• [雑誌論文] Searching for novel intercellular signal-transducing molecules in the kidney and their clinical application. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kiyoshi Mori, et al.
  • 雑誌名: Clinical and Experimental Nephrology 巻: 14 ページ: 523-527
  • NAID: 10029321075
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impact of left ventricular hypertrophy on the time-course of renal function in hypertensive patients : A subanalysis of the CASE-J trial. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kenji Ueshima, et al.
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 74 ページ: 2132-2138
  • 査読あり
• [雑誌論文] Podocyte-specific expression of tamoxifen-inducible Cre recombinase in mice. (2010)
  • 著者名/発表者名: Hideki Yokoi, et al.
  • 雑誌名: Nephrology, Dialysis and Transplantation 25(印刷中)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Translational research of novel hormones : Lessons from animal models and rare human diseases to common human diseases. (2009)
  • 著者名/発表者名: Nakao K, Yasoda A, Ebihara K, Hosoda K, Mukoyama M
  • 雑誌名: J Mol Med 87 ページ: 1029-1039
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chronically elevated plasma C-type natriuretic peptide level stimulates skeletal growth in transgenic mice. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kake T, Kitamura H, Adachi Y, Yoshioka T, Watanabe T, Matsushita H, Fujii T, Kondo E, Tachibe T, Kawase Y, Jishage K, Yasoda A, Mukoyama M, Nakao K
  • 雑誌名: Am J Physiol Endocr Metab 297
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reduction in urinary excretion of neutrophil gelatinase-associated lipocalin by angiotensin receptor blockers in hypertensive patients. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kasahara M, Mori K, Satoh N, Kuwabara T, Yokoi H, Shimatsu A, Sugawara A, Mukoyama M, Nakao K
  • 雑誌名: Nephrol Dial Transplant 24 ページ: 2608-2609
  • 査読あり
• [雑誌論文] Urinary neutrophil gelatinase-associated lipocalin levels reflect damage to glomeruli, proximal tubules, and distal nephrons. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kuwabara T, Mori K, Mukoyama M, Kasahara M, Yokoi H, Saito Y, Yoshioka T, Ogawa Y, Imamaki H, Kusakabe T, Ebihara K, Omata M, Satoh N, Sugawara A, Barasch J, Nakao K
  • 雑誌名: Kidney Int 75 ページ: 285-294
  • NAID: 120005678177
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chronically elevated plasma C-type natriuretic peptide level stimulates skeletal growth in transgenic mice. (2009)
  • 著者名/発表者名: Takei Kake, et al.
  • 雑誌名: American Journal of Physiology Endocrinology and Metabolism 297
  • 査読あり
• [雑誌論文] Translational research of novel hormones : Lessons from animal models and rare human diseases to common human diseases. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kazuwa Nakao, et al.
  • 雑誌名: Journal of Molecular Medicine 87 ページ: 1029-1039
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reduction in urinary excretion of neutrophil gelatinase-associated lipocalin by angiotensin receptor blockers in hypertensive patients. (2009)
  • 著者名/発表者名: Masato Kasahara, et al.
  • 雑誌名: Nephrology, Dialysis and Transplantation 24 ページ: 2608-2609
  • 査読あり
• [雑誌論文] Urinary neutrophil gelatinase-associated lipocalin levels reflect damage to gelomeruli, proximal tubules, and distal nephrons. (2009)
  • 著者名/発表者名: Takashige Kuwabara, et al.
  • 雑誌名: Kidney International 75 ページ: 285-294
  • 査読あり
• [雑誌論文] Adrenomedullin inhibits connective tissue growth factor expression, extracellular signal- regulated kinase activation and renal fibrosis. (2008)
  • 著者名/発表者名: Nagae T, Mori K, Mukoyama M, Kasahara M, Yokoi H, Suganami T, Sawai K, Yoshioka T, Koshikawa M, Saito Y, Ogawa Y, Kuwabara T, Tanaka I, Sugawara A, Kuwahara T, Nakao K
  • 雑誌名: Kidney Int 74 ページ: 70-80
  • 査読あり
• [雑誌論文] Overexpression of connective tissue growth factor in podocytes worsens diabetic neohropathy in mice. (2008)
  • 著者名/発表者名: Hideki Yokoi, et al.
  • 雑誌名: Kidney International 73 ページ: 446-455
  • 査読あり
• [雑誌論文] Adrenomedullin inhibits connective tissue growth factor expression, extracellular signal-regulated kinase activation and renal fibrosis. (2008)
  • 著者名/発表者名: Tetsuya Nagae, et al.
  • 雑誌名: Kidney International 74 ページ: 70-80
  • 査読あり
• [学会発表] Atrial natriuretic peptide prevents peritoneal adhesion formation with inhibiting macrophage and CD3-positive cell infiltration. (2010)
  • 著者名/発表者名: Yokoi H, Kasahara M, Mori K, Kuwabara T, Imamaki H, Kawanishi T, Koga K, Ishii A, Mori K, Kato Y, Sugawara A, Mukoyama M, Nakao K
  • 学会等名: 第43回米国腎臓学会学術集会
  • 発表場所: デンバー、アメリカ
  • 年月日: 2010-11-18
• [学会発表] Renoprotective role of natriuretic peptide family in various nephropathy models and its potential to clinical application. (2010)
  • 著者名/発表者名: Mukoyama M, Mori K, Kasahara M, Yokoi H, Ogawa Y, Kuwabara T, Nakao K
  • 学会等名: 第12回アジア太平洋腎臓学会
  • 発表場所: ソウル、韓国
  • 年月日: 2010-06-07
• [学会発表] Renoprotective role of natriuretic peptide familiy in various nephropathy model and its potential to clinical application. (2010)
  • 著者名/発表者名: Masashi Mukoyama
  • 学会等名: 12th Asian-Pacific Congers of Nephrology
  • 発表場所: ソウル国際会議場(ソウル市)韓国
  • 年月日: 2010-06-07
• [学会発表] Natriuretic peptide receptor guanylyl cyclase-A signaling exerts antagonistic effects on the local renin-angiotensin- aldosterone system in kidney. (2010)
  • 著者名/発表者名: Ogawa Y, Mukoyama M, Yokoi H, Kasahara M, Mori K, Yoshioka T, Saito Y, Kuwabara T, Imamaki H, Kawanishi T, Koga K, Ishii A, Kishimoto I, Sugawara A, Nakao K
  • 学会等名: 国際腎臓学会Nexus Symposium 2010
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2010-04-16
• [学会発表] Role of cardiovascular hormones in renal disease. (2010)
  • 著者名/発表者名: Mukoyama M, Mori K, Kasahara M, Yokoi H, Nakao K
  • 学会等名: 第14回国際内分泌学会(シンポジウム)
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2010-03-29
• [学会発表] Role of cardiovascular hormones in renal disease. (2010)
  • 著者名/発表者名: Masashi Mukoyama
  • 学会等名: 14th International Congress of Endocrinology
  • 発表場所: 国立京都国際会館(京都市)
  • 年月日: 2010-03-29
• [学会発表] Protective effects of natriuretic peptide receptor guanylyl cyclase-A signaling on aldosteroneinduced glomerular injury. (2009)
  • 著者名/発表者名: Mukoyama M, Ogawa Y, Yokoi H, Kasahara M, Mori K, Yoshioka T, Saito Y, Kuwabara T, Imamaki H, Kishimoto I, Sugawara A, Nakao K
  • 学会等名: 2009年世界腎臓学会
  • 発表場所: ミラノ、イタリア
  • 年月日: 2009-05-25
• [学会発表] Protective effect of atrial natriuretic peptide receptor guanylyl cyclase-A signaling on aldosteroneinduced renal injury. (2008)
  • 著者名/発表者名: Ogawa Y, Mukoyama M, Yokoi H, Kasahara M, Mori K, Yoshioka T, Saito Y, Kuwabara T, Imamaki H, Sugawara A, Nakao K
  • 学会等名: 第41回米国腎臓学会学術集会
  • 発表場所: フィラデルフィア、アメリカ
  • 年月日: 2008-11-06
• [学会発表] Protective effect of atrial natriuretic peptide receptor guanylyl cyclase-A signaling on aldosterone-induced renal injury. (2008)
  • 著者名/発表者名: Yoshihisa Ogawa, et al.
  • 学会等名: 41st Annual Meeting of the American Society of Nephrology
  • 発表場所: 米国フィラデルフィア
  • 年月日: 2008-11-06
• [備考] ホームページ等
  • URL: http://www.kuhp.kyoto-u.ac.jp/~med2/index-jp.html
• [産業財産権] 腹膜癒着防止用医薬組成物 (2010)
  • 発明者名: 中尾一和、横井秀基、向山政志、笠原正登、森潔、古谷真優美
  • 権利者名: 国立大学法人京都大学、第一三共株式会社
  • 産業財産権番号: 2010-051171
  • 出願年月日: 2010-03-08