心腎連関における非対称性ジメチルアルギニンの役割の解明

• 研究課題/領域番号: 20590969
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腎臓内科学
• 研究機関: 久留米大学
• 研究代表者: 上田 誠二 久留米大学, 医学部, 准教授 (80322593)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2010
• 研究課題ステータス: 完了 (2010年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2010年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2009年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2008年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 慢性腎臓病 / 心腎連関 / 酸化ストレス / ADMA / 血管内皮障害 / 糸球体硬化 / 間質線維化 / 小胞体ストレス / 蛋白尿 / 心肥大 / 内皮障害

研究概要

慢性腎臓病(CKD)患者の心血管病(CVD)の発症率や死亡率が高いことが明らかにされ、「心腎連関」なる概念が注目されてきている。血管内皮障害は動脈硬化の発症・進展に関与するばかりでなく、腎局所での内皮障害が尿蛋白の発症、腎障害の進展に関与することが明らかとなり、内皮障害は心腎連関を介在する重要な因子と想定されている。本研究では、この内皮障害の主因とされ、CKD患者で著名に上昇する非対称性ジメチルアルギニン( ADMA)のCKDでの動態、バイオマーカーとしての可能性、上昇機序、心腎連関病態における役割を検討した。CKD患者の血漿ADMA濃度はCKD stageの進行に伴い上昇し、その上昇が独立してCVDのサロゲートマーカーである脈波伝播速度や左室重量係数や腎においては、慢性化病変である糸球体硬化や間質線維化と密接に関与していること、またADMAが高い症例ほど年次GFR低下速度が速いことが明らかとなった。CKD動物モデルを用いた検討では、ADMAの上昇機序として腎におけるその代謝酵素DDAHの発現・活性低下が主因であることを見出し、DDAHの発現を増幅させるとADMAの蓄積を抑制し、血管内皮機能を改善させるばかりでなく、進行性の腎機能障害やアルブミン尿の増加が抑制できることが観察された。以上より、ADMAはCKD患者で、その進行とともに上昇し、CVDやCKDの進展に密接に関与する新たな尿毒素であり、ADMA-DDAH系を制御することが新たなCKDの治療戦略になることが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Association of ADMA with severity of kidney injury and decline in kidney function in IgA nephropathy. (2011)
  • 著者名/発表者名: Fujimi-Hayashida A, Ueda S, Yamagishi S, Kaida Y, Ando R, Nakayama Y, Fukami K, Okuda S.
  • 雑誌名: Am J Nephrol. 33 ページ: 1-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association of asymmetric dimethylarginine with severity of kidney injury and decline in kidney function in IgA nephropathy. (2011)
  • 著者名/発表者名: Fujimi-Hayashida A, Ueda S, et al.
  • 雑誌名: Am J Nephrol. 巻: 33 ページ: 1-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] New pathways to renal damage : Role of ADMA for retarding renal disease progression. (2010)
  • 著者名/発表者名: Ueda S, Yamagishi S, Okuda S.
  • 雑誌名: J Nephrol 23 ページ: 377-386
  • 査読あり
• [雑誌論文] New pathways to renal damage : Role of ADMA for retarding renal disease progression. (2010)
  • 著者名/発表者名: Ueda S, Yamagishi S, Okuda S.
  • 雑誌名: J Nephrol. ページ: 377-386
  • 査読あり
• [雑誌論文] New pathways to renal damage : Role of ADMA for retarding renal disease progression (2010)
  • 著者名/発表者名: Ueda S, Yamagishi S, Okuda S.
  • 雑誌名: J Nephrol. (In press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of asymmetric dimethylarginine (ADMA) in glomerular capillary loss and sclerosis in a rat model of chronic kidney disease (2009)
  • 著者名/発表者名: Ueda S, Yamagishi S, Matsumoto Y, Kaida Y, Fujimi-Hayashida A, Koike K, Tanaka H, Fukami K, Okuda S.
  • 雑誌名: (CKD) Life Sciences 84 ページ: 853-856
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ezetimibe decrease serum levels of asymmetric dimethylarginine (ADMA) and ameliorates renal injury in non-diabetic chronic kidney disease patients in a cholesterol-independent manner. (2009)
  • 著者名/発表者名: Nakamura T, Sata E, Fujiwara N, Kawagoe Y, Suzuki T, Ueda Y, Ueda S, Adachi H, Okuda S, Yamagishi S.
  • 雑誌名: Pharmacol Res. 60 ページ: 525-528
  • 査読あり
• [雑誌論文] Circulating levels of advanced glycation end products (AGE) and interleukin-6 (IL-6) are independent determinants of serum asymmetric dimethylarginine (ADMA) levels in patients with septic shock. (2009)
  • 著者名/発表者名: Nakamura T, Sata E, Fujiwara N, Kawagoe Y, Suzuki T, Ueda Y, Yamada S, Shoji H, Takeuchi M, Matsui T, Ueda S, Adachi H, Okuda S, Yamagishi S.
  • 雑誌名: Pharmacol.Res. 60 ページ: 515-518
  • 査読あり
• [雑誌論文] Positive association of serum levels of advanced glycation end products (AGEs) and high mobility group box-1 (HMGB-1) with asymmetric dimethylarginine (ADMA) in non-diabetic chronic kidney disease patients. (2009)
  • 著者名/発表者名: Nakamura T, Sato E, Fujiwara N, Kawagoe Y, Ueda Y, Suzuki T, Yamada S, Takeuchi M, Fukami K, Ueda S, Adachi H, Matsui T, Okuda S, Yamagishi S.
  • 雑誌名: Metabolism 58 ページ: 1624-1628
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of asymmetric dimethylarginine (ADMA) in tubulointerstitial ischemia in early phase of diabetic nephropathy. (2009)
  • 著者名/発表者名: Shibata R, Ueda S, Yamagishi S, Kaida Y, Matsumoto Y, Fukami K, Hayashida A, Matsuoka H, Kato S, Kimoto M, Okuda S.
  • 雑誌名: Nephrol Dial Transplant. 24 ページ: 1162-1169
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of asymmetric dimethylarginine(ADMA)in glomerular capillary loss and sclerosis in a rat model of chronic kidney disease(CKD) (2009)
  • 著者名/発表者名: Ueda S, et al.
  • 雑誌名: Life Sciences 84 ページ: 853-856
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of asymmetric dimethylarginine(ADMA)in tubulointerstitial ischemia in early phase of diabetic nephropathy (2009)
  • 著者名/発表者名: Shibata R, Ueda S, et al.
  • 雑誌名: Nephrol Dial Transplant. 24 ページ: 1162-1169
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of asymmetric dimethylarginine (ADMA) tubulointerstitial ischemia in early phase of diabetic nephropathy. (2009)
  • 著者名/発表者名: Shibata R, Ueda S, et al.
  • 雑誌名: Nephrol Dial Transplant. 24 ページ: 1162-1169
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of asymmetric dimethylarginine (ADMA) in glomerular capillary loss and sclerosis in a rat model of chronic kidney disease. (2009)
  • 著者名/発表者名: Ueda S, et al
  • 雑誌名: Life Sciences (In press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of Asymmetric Dimethylarginine (ADMA) in Diabetic Vascular Complications. (2008)
  • 著者名/発表者名: Yamagishi S, Ueda S, Nakamura K, Matsui T, Okuda S.
  • 雑誌名: Curr Pharm Des 14 ページ: 2613-2618
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aqueous humor levels of asymmetric dimethylarginine (ADMA) are positively associated with monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1) in patients with uveitis. (2008)
  • 著者名/発表者名: Yoshida Y, Yamagishi S, Ueda S, Okuda S, Yamakawa R.
  • 雑誌名: Br J Ophthalmol. 92(1) ページ: 93-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of asymmetric dimethylarginine (ADMA) in diabetic vascular complications. (2008)
  • 著者名/発表者名: Yamagishi S, Ueda S, et al
  • 雑誌名: Curr Pharm Des 14 ページ: 2613-2618
  • 査読あり
• [学会発表] Cardiorenal syndrome と ADMA (2010)
  • 著者名/発表者名: 上田誠二
  • 学会等名: 第53回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 神戸国際会議場
  • 年月日: 2010-06-18
• [学会発表] CKDの基盤病態としての血管内皮障害 (2010)
  • 著者名/発表者名: 上田誠二
  • 学会等名: 第31回日本臨床薬理学会年会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] 心腎連関 -そのリスクの評価と治療について- (2010)
  • 著者名/発表者名: 上田誠二
  • 学会等名: 第40回日本腎臓学会西部学術大会
  • 発表場所: 和歌山
• [学会発表] 心腎連関とADMA (2010)
  • 著者名/発表者名: 上田誠二
  • 学会等名: 第53回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] 心腎連関の新規バイオマーカーとしてのADMA (2009)
  • 著者名/発表者名: 上田誠二、山岸昌一、奥田誠也
  • 学会等名: 第39回日本腎臓学会西部学術大会
  • 発表場所: 和歌山
• [学会発表] ADMA is a novel marker for renal tissue damage in patients with IgA nephropathy. (2008)
  • 著者名/発表者名: Hayashida A, Ueda S, et al.
  • 学会等名: The 4th International Meeting on ADMA
  • 発表場所: Bregenz, Austria
  • 年月日: 2008-08-29
• [学会発表] ADMA is a novel marker for renal tissue damage in patients with IgA nephropathy (2008)
  • 著者名/発表者名: Hayashida A, Ueda S, et al
  • 学会等名: The 4^<th> International Meeting on ADMA
  • 発表場所: オーストリア
  • 年月日: 2008-08-29
• [図書] Cell Growth Processes : New Research. Implication of asymmetric dimethylariginine (ADMA) in cell growth process in atherosclerosis (2008)
  • 著者名/発表者名: Ueda S, et al.
  • 総ページ数: 15
  • 出版者: Nova publishers
• [備考] ホームページ等