蛋白質間相互作用によるナトリウム重炭酸共輸送体機能修飾の意義

• 研究課題/領域番号: 20590971
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腎臓内科学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 山田 秀臣 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (60396752)
• 研究分担者: 関 常司 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (30206619)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2010
• 研究課題ステータス: 完了 (2010年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2010年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2009年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2008年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: NBC1(NBCe1) / RTA / NBCe1 / 片頭痛 / NBC1

研究概要

NBC1(NBCe1)は細胞内の重炭酸濃度を調整することで細胞内外のpHを調整している重要な輸送体の一つである。この機能異常は生命の危険にさらされるほど重い、近位尿細管性アシドーシスを引き起こすだけでなく、重度の眼症状の帯状角膜症、白内障、緑内障に罹患して失明に至る患者も多い。また当該患者の中に高率に片頭痛を引き起こしていた。今回NBC1は脳内のグリア細胞に発現し、NBC1はシナプス間隙のpHを一定にすることでneurotransmitterの正常な伝達を助けており、膜発現を欠如するNBC1変異を持つ患者群はNBC1の機能消失から間隙のpH低下が継続するため、異常シグナル発生し、片頭痛が起こると報告した。この報告以外にもNBC1のSNPの中に機能低下するものを認めることを報告した。この意義についてNBC1は二量体として膜発現をするが、我々が示した片頭痛の発症機序は二量体の正常なNBC1の膜移動を阻害するDominant Negative効果を来す変異体も存在する。NBC1のSNPにより、同時にNBC1の機能低下とDominant Negativeを起こせばhetero変異でもCommon Diseaseの一つである片頭痛を発症させる可能性を示した。

研究成果

• [雑誌論文] Severe Metabolic Acidosis Causes Early Lethality in NBC1 W516X Knock-in Mice as a Model of Human Isolated Proximal Renal Tubular Acidosis. (2011)
  • 著者名/発表者名: Lo Y, BS, Yang S, Seki G, Yamada H, Horita S, Yamazaki O, Fujita T, MD, Usui T, Tsai J, Yu I, PhD6, Lin S, Lin S
  • 雑誌名: Kidney Int 9 ページ: 730-741
  • 査読あり
• [雑誌論文] Functional role of a putative carbonic anhydrase II-binding domain in the electrogenic Na^+-HCO_3^- cotransporter NBCe1 expressed in Xenopus oocytes. (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamada H, Horita S, Suzuki M, Fujita F, Seki G
  • 雑誌名: Channels 5:2 ページ: 1-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Functional characterization of non-synonymous single nucleotide polymorphisms in the electrogenic Na^+-HCO_3^- cotransporter NBCe1A. (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki O, Yamada H, Suzuki M, Horita S, Shirai A, Nakamura M, Seki G, Fujita T
  • 雑誌名: Pflugers Arch 461 ページ: 249-259
  • 査読あり
• [雑誌論文] Severe Metabolic Acidosis Causes Early Lethality in NBC1 W516X Knock-in Mice as a Model of Human Isolated Proximal Renal Tubular Acidosis. (2011)
  • 著者名/発表者名: Lo Y
  • 雑誌名: Kidney Int 巻: 79 ページ: 730-741
  • 査読あり
• [雑誌論文] Defective membrane expression of the Na^+-HCO_3^- cotransporter NBCe1 is associated with familial migraine. (2010)
  • 著者名/発表者名: Suzuki M, Paesschen WV, Stalmans I, Horita S, Yamada H, Bergmans BA, Legius E, Riant F, Jonghe PD, Li Y, Sekine T, Igarashi T, Fujimoto I, Mikoshiba M, Shimadzu M, Shiohara M, Braverman N, Al-Gazali L, Fujita Y, Seki G
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A 107 ページ: 15963-15968
  • 査読あり
• [雑誌論文] Human sodium-phosphate transporter 4 (hNPT4/SLC17A3) as a common renal secretory pathway for drugs and urate. (2010)
  • 著者名/発表者名: Jutabha P, Anzai N, Kitamura K, Taniguchi A, Kaneko S, Yan K, Yamada H, Shimada H, Kimura T, Katada T, Fukutomi T, Tomita K, Urano W, Yamanaka H, Seki G, Fujita T, Moriyama Y, Yamada A, Uchida S, Michael F.Wempe MF, Endou H, Sakurai H
  • 雑誌名: J Biol Chem 285 ページ: 35123-32
  • 査読あり
• [雑誌論文] Defective membrane expression of the Na^+-HCO_3^-cotransporter NBCel is associated with familial migraine. (2010)
  • 著者名/発表者名: Suzuki M
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 巻: 107 ページ: 15963-15968
  • 査読あり
• [雑誌論文] Human sodium-phosphate transporter 4 (hNPT4/SLC17A3) as a common renal secretory pathway for drugs and urate. (2010)
  • 著者名/発表者名: Jutabha P
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 285 ページ: 35123-35132
  • 査読あり
• [雑誌論文] Roles of MEK/ERK pathway in vascular and renal tubular actions of angiotensin II. (2009)
  • 著者名/発表者名: Seki G, Yamada H, Li Y, Horita S, Ishizaka N, Koike K, Fujita T
  • 雑誌名: Vascular Disease Prevention 6 ページ: 154-159
  • 査読あり
• [雑誌論文] Roles of MEK/ERK pathway in vascular and renal tubular actions of angiotensin II (2009)
  • 著者名/発表者名: Seki G, Yamada H, Li Y, Horita S, Ishizaka N, Koike K, Fujita T
  • 雑誌名: Vascular Disease Prevention 6 ページ: 154-159
  • 査読あり
• [雑誌論文] 近位尿細管性アシドーシスとアンモニア排泄 (2009)
  • 著者名/発表者名: 山田秀臣, 関常司
  • 雑誌名: 腎と透析 67 ページ: 53-55
• [雑誌論文] Functional analysis of a novel missense NBC1 mutation and of other mutations causing proximal renal tubular acidosis. (2008)
  • 著者名/発表者名: Suzuki M, Vaisbich M, Yamada H, Horita S, Li Y, Sekine T, Moriyama N, Igarashi T, Endo Y, Cardoso T, de Sa L, Koch H, Seki G, Fujita, T
  • 雑誌名: Pflugers Arch 455 ページ: 583-593
  • 査読あり
• [雑誌論文] Roles of ERK and cPLA2 in the angiotensin II-mediated biphasic regulation of Na^+-HCO_3^- transport. (2008)
  • 著者名/発表者名: Li Y, Yamada H, Kita Y, Kunimi M, Horita S, Suzuki M, Endo Y, Shimizu T, Seki G, Fujita T
  • 雑誌名: J Am Soc Nephrol 19 ページ: 252-259
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Roles of Abnormal Renal Sodium Handling in Hypertension Associated with Metabolic Syndrome. (2008)
  • 著者名/発表者名: Seki G, Yamada H, Li Y, Horita S, Suzuki M, Fujita T
  • 雑誌名: Current Hypertension Reviews 4 ページ: 197-202
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activation and Inactivation Mechanisms of Na-HCO3 Cotransporter NBC1. (2008)
  • 著者名/発表者名: Seki G, Yamada H, Horita S, Suzuki M, Sekine T, Igarashi T, Fujita T
  • 雑誌名: J Epithelial Biology and Pharmacology 1 ページ: 35-39
  • 査読あり
• [雑誌論文] Arachidonic acid metabolites inhibit the stimulatory effect of angiotensin II in renal proximal tubules. (2008)
  • 著者名/発表者名: Li Y, Yamada H, Kita Y, Suzuki M, Endo Y, Horita S, Yamazaki O, Shimizu T, Seki G, Fujita T
  • 雑誌名: Hypertension Res 31 ページ: 2155-2164
  • NAID: 10024828609
  • 査読あり
• [雑誌論文] Arachidonic acid metabolites inhibit the stimulatory effect of Angiotensin II in renal tubules. (2008)
  • 著者名/発表者名: Li Y, H Yamada et al
  • 雑誌名: Hypertens Res. 12 ページ: 2155-64
  • 査読あり
• [学会発表] NBC1のSNP変異K558Rは機能低下を呈する (2010)
  • 著者名/発表者名: 山崎修、山田秀臣、堀田晶子、鈴木正志、関常司、藤田敏郎
  • 学会等名: 第5回トランスポーター研究会年会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2010-07-10
• [学会発表] NBC1 W516Xノックインマウスを用いたNBC1の生理機能解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 山崎修、Lo Yi-Fen、白井雅弓、山本明子、Song Ying、石黒洋、Yang Sung-Sun、Lin Shih-Hua、堀田晶子、山田秀臣、関常司,藤田敏郎
  • 学会等名: 第5回トランスポーター研究会年会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2010-07-10
• [学会発表] NBC1のSNP変異K558Rは機能低下型変異である (2010)
  • 著者名/発表者名: 山崎修、山田秀臣、堀田晶子、鈴木正志、関常司、藤田敏郎
  • 学会等名: 第53回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2010-06-16
• [学会発表] NBC1W516XノックインマウスによるNBC1生理的機能の解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 山崎修、Lo Yi-Fen、白井雅弓、山本明子、Song Ying、石黒洋、Yang Sung-Sun、Lin Shih-Hua、堀田晶子、山田秀臣、関常司、藤田敏郎
  • 学会等名: 第53回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2010-06-16
• [学会発表] インスリン抵抗性におけるインスリンの近位尿細管作用 (2010)
  • 著者名/発表者名: 堀田晶子、山崎修、山田秀臣、鈴木正志、遠藤陽子、関常司、藤田敏郎
  • 学会等名: 第53回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2010-06-16
• [学会発表] アンジオテンシンIIはヒト近位尿細管NBC1活性を濃度依存的に亢進させる (2010)
  • 著者名/発表者名: 白井雅弓、山崎修、山田秀臣、堀田晶子、鈴木正志、榎本裕、久米春喜、本間之夫、関常司、藤田敏郎
  • 学会等名: 第53回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2010-06-16
• [学会発表] Functional analysis of SNP mutations leading to single amino acid substitution in NBCe1. (2010)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki O, Yamada H, Suzuki M, Horita S, Shirai A, Seki G, Fujita T
  • 学会等名: Annual Meeting of American Society of Nephrology.
  • 発表場所: Denver, USA
• [学会発表] Defective membrane expression of Na-HCO3 cotransporter NBCe1 is associated with migraine. (2010)
  • 著者名/発表者名: Suzuki M, Seki G, Horita S, Yamada H, Igarashi T, Fujita T
  • 学会等名: Annual Meeting of American Society of Nephrology.
  • 発表場所: Denver, USA
• [学会発表] Identification of human brain type NBCl and its regulation by IRBIT (2009)
  • 著者名/発表者名: 山田秀臣、永吉旭土、水谷顕洋、安東英明、御子柴克彦、関常司、藤田敏郎
  • 学会等名: トランスポーター研究会、九州部会
  • 発表場所: 鹿児島大学
  • 年月日: 2009-11-21
• [学会発表] 近位尿細管性アシドーシス研究の現状と課題 (2009)
  • 著者名/発表者名: 関常司、堀田晶子、鈴木正志、山田秀臣
  • 学会等名: 第44回日本小児腎臓学会学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2009-06-26
• [学会発表] NBC1C末欠損体はERに留まりdominant negative作用を有する (2009)
  • 著者名/発表者名: 鈴木正志、山田秀臣、堀田晶子、山崎修、関常司、藤田敏郎
  • 学会等名: 第52回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2009-06-05
• [学会発表] NBC1の病態生理学的意義とヴァリアント特異的調節機構 (2009)
  • 著者名/発表者名: 関常司、山田秀臣、堀田晶子、鈴木正志、藤田敏郎
  • 学会等名: 第52回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2009-06-04
• [学会発表] NBC1のSNP変異体の解析 (2009)
  • 著者名/発表者名: 山崎修、山田秀臣、堀田晶子、鈴木正志、関常司、藤田敏郎
  • 学会等名: 第52回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2009-06-04
• [学会発表] (2009)
  • 著者名/発表者名: 山田秀臣、永吉旭土、水谷顕洋、安東英明、御子柴克彦、堀田晶子、鈴木正志、関常司、藤田敏郎
  • 学会等名: 第52回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2009-06-03
• [学会発表] ヒト脳型NBClはIRBITと機能的複合体を形成する (2009)
  • 著者名/発表者名: 山田秀臣、永吉旭土、重本隆一、水谷顕洋、黒田有希子、安東英明、御子柴克彦、関常司、藤田敏郎
  • 学会等名: 日本腎臓学会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2009-06-03
• [学会発表] Functional comparison and mutational analysis of NBCl variants expressed in Xenopus Oocytes with IRBIT (2009)
  • 著者名/発表者名: Hideomi Yamada, Shoko Horita, Masashi Suzuki, George Seki
  • 学会等名: 国際腎臓学会
  • 発表場所: イタリア、ミラノ
  • 年月日: 2009-05-23
• [学会発表] Functional comparison of NBC1 variants expressed in Xenopus oocytes. (2009)
  • 著者名/発表者名: Yamada H, Horita S, Suzuki M, Seki G
  • 学会等名: World Congress of Nephrology 2009.
  • 発表場所: Milan, Italy
• [学会発表] NBC1 mutations showing defective plasma membrane expression cause pH dysregulation in astrocytes and are associated with migraine. (2009)
  • 著者名/発表者名: Suzuki M, Horita S, Van Paesschen W, Yamada H, Bergmans B, T Sekine T, Igarashi T, Seki G, Fujita T
  • 学会等名: ISN Frontier 2009
  • 発表場所: Florence, Italy
• [学会発表] Identification of human brain type NBC1 and its regulation by IRBIT. (2009)
  • 著者名/発表者名: Yamada H, Nagayoshi A, Mizutani A, Ando H, Mikoshiba K, Horita S, Suzuki M, Seki G, Fujita T
  • 学会等名: ISN Frontier 2009
  • 発表場所: Florence, Italy
• [学会発表] Identification of human brain type NBCl and its regulation by IRBIT (2009)
  • 著者名/発表者名: Hideomi Yamada, Shoko Horita, Masashi Suzuki, George Seki
  • 学会等名: 国際腎臓学会, ISN forefronts symposium
  • 発表場所: イタリア、フィレンツェ
• [学会発表] Functional comparioson of NBCl variants expressed in Xenopus Oocytes (2008)
  • 著者名/発表者名: Hideomi Yamada et al
  • 学会等名: Transporters 2008
  • 発表場所: Murten Switzerland
  • 年月日: 2008-08-28
• [学会発表] PPARg/EGFR/ERK経路を介したチアゾリンの近位尿細管作用 (2008)
  • 著者名/発表者名: 遠藤陽子、山田秀臣、李月紅、鈴木正志、山崎修、門脇孝、関常司、藤田敏郎
  • 学会等名: 第51回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2008-06-01
• [学会発表] ヒト脳型NBC1の存在とIRBITによる活性化。IRBITアイソフォームによるpNBC1の活性調節 (2008)
  • 著者名/発表者名: 山田秀臣、永吉旭土、水谷顕洋、安東英明、御子柴克彦、関常司、藤田敏郎
  • 学会等名: 第51回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2008-06-01
• [学会発表] IRBITアイソフォームによるpNBC1の活性調節 (2008)
  • 著者名/発表者名: 山田秀臣、永吉旭士ら
  • 学会等名: 日本腎臓学会
  • 発表場所: 隔岡国際会議場
  • 年月日: 2008-06-01
• [学会発表] Physiology and pathophysiology of Na-HCO_3 cotransporter NBC1. (2008)
  • 著者名/発表者名: 関常司, 山田秀臣
  • 学会等名: The Journal of Physiological Science Vol 58 Suppl, S22,日本生理学会シンポジウム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2008-03-25
• [学会発表] Pioglitazone stimulates renal proximal transport through PPARg-dependent non-genomic pathway.
  • 著者名/発表者名: Seki G, Endo Y, Yamada H, Horita S, Yamazaki O, Kadowaki T, Fujita T
  • 学会等名: Annual Meeting of American Society of Nephrology 2008.
  • 発表場所: Philadelphia, USA
• [学会発表] NBC1 mutants showing defective plasma membrane expression are associated with migraine.
  • 著者名/発表者名: Suzuki M, Horita S, Van Paesschen W, Yamada H, Bergmans B, T Sekine T, Igarashi T, Seki G, Fujita T
  • 学会等名: Annual Meeting of American Society of Nephrology 2008
  • 発表場所: Philadelphia, USA
• [図書] 最新内科学 (2011)
  • 著者名/発表者名: 山田秀臣
  • 総ページ数: 3
  • 出版者: 西村書店
• [図書] 腎と透析(Vol 67 近位尿細管性アシドーシスとアンモニア排泄) (2009)
  • 著者名/発表者名: 山田秀臣、関常司
  • 出版者: 東京医学社
• [図書] 改訂第7版内科学書(近位尿細管機能異常) (2009)
  • 著者名/発表者名: 堀田晶子、関常司、山田秀臣
  • 出版者: 中山書店
• [図書] 改訂第7版内科学書(腎尿細管性アシドーシス) (2009)
  • 著者名/発表者名: 関常司、堀田晶子、山田秀臣
  • 出版者: 中山書店
• [図書] 改訂第7版内科学書(腎尿細管性アシドーシス) (2009)
  • 著者名/発表者名: 関常司, 堀田晶子, 山田秀臣
  • 総ページ数: 520
  • 出版者: 中山書店
• [図書] Annual Review腎臓NBCl:最近の進歩 (2009)
  • 著者名/発表者名: 山田秀臣、関常司
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: 中外医学社
• [備考] ホームページ等