多発性硬化症における大脳膜蛋白に対する新規自己抗体の検索とバイオマーカーの確立

• 研究課題/領域番号: 20590992
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経内科学
• 研究機関: 岐阜大学
• 研究代表者: 木村 暁夫 岐阜大学, 医学部附属病院, 助教 (00362161)
• 研究分担者: 犬塚 貴 岐阜大学, 医学系研究科, 教授 (50184734) ; 保住 功 岐阜大学, 医学系研究科, 准教授 (20242430) ; 田中 優司 岐阜大学, 医学系研究科, 助教 (70377654)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2010
• 研究課題ステータス: 完了 (2010年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2010年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2009年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2008年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円)
• キーワード: 脳・神経 / 免疫学 / autoantibody / Heat shock protein 70 / multiple sclerosis (MS) / proteome / Phoshoglyceate mutase 1(PGAMI) / Stress-70 protein(mtHSP70) / 多発性硬化症 / 視神経脊髄炎 / 自己抗体 / Phosphoglycerate mutase 1 / stress 70 protein / 通常型多発性硬化症 / 75 kDa glucose-regulated protein

研究概要

二次元免疫ブロットと質量分析の手法を用いて、多発性硬化症(MS)に特異的な自己抗体の認識抗原蛋白として、Phosphoglycerate mutase 1(PGAM 1)とmitochondrial heat shock protein 70(mtHSP70)を同定した。これらのヒトリコンビナント蛋白を用いた一次元免疫ブロットによりさらに対象患者を増やしその血清中に存在する、抗PGAM1抗体と抗mtHSP70抗体の検出を行った。結果、抗PGAM1抗体の陽性率は対象コントロール(24～32%)と比較してMS患者(81%)で有意に高かった(p<0.05)。一方、抗mtHSP70抗体の陽性率も、対象コントロール(20～30%)と比較してMS患者(68%)で有意に高かった(p<0.05)。しかしいずれの自己抗体に関しても、陽性・陰性者間のMS患者の臨床症状、画像所見に有意な相違は認めなかった。一方、MSに対する更なる特異性の向上を目的として、抗PGAM1抗体と抗mtHSP70抗体が共に陽性となる率を検討した。結果、対象コントロール(0～16%)と比較してMS患者(57%)で有意に陽性率が高く(p<0.05)、特異度も93%と高いものであった。今回、抗mtHSP70抗体と抗PGAM1抗体を組み合わせることによりMSに対する特異度が高まることから、同疾患の診断において極めて有用であると考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Antibodies in Patients With Neuropsychiatric Systemic Lupus Erythematosus. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kimura A, Kanoh Y, Sakurai T, Koumura A, Yamada M, Hayashi Y, Tanaka Y, Hozumi I, Takemura M, Seishima M, Inuzuka T
  • 雑誌名: Neurology 74 ページ: 1372-1379
  • 査読あり
• [雑誌論文] High prevalence of autoantibodies against phosphoglycerate mutase 1 in patients with autoimmune central nervous system diseases. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kimura A, Sakurai T, Yamada M, Hayashi Y, Tanaka Y, Hozumi I, Tanaka R, Takemura M, Seishima M, Inuzuka T
  • 雑誌名: J Neuroimmunol. 219 ページ: 105-108
  • 査読あり
• [雑誌論文] Motor-dominant chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kimura A, Sakurai T, Koumura A, Yamada M, Hayashi Y, Tanaka Y, Hozumi I, Yoshino H, Yuasa T, Inuzuka T
  • 雑誌名: J Neurol. 257 ページ: 621-629
  • 査読あり
• [雑誌論文] Antibodies to the GABAB receptor in limbic encephalitis with seizures : case series and characterization of the antigen. (2010)
  • 著者名/発表者名: Lancaster E, Lai M, Peng X, Hughes E, Constantinescu R, Raizer J, Friedman D, Skeen MB, Grisold W, Kimura A, Ohta K, Iizuka T, Guzman M, Graus F, Moss SJ, Balice-Gordon R, Dalmau J
  • 雑誌名: Lancet Neurol. 9 ページ: 67-76
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serial monitoring of basal metabolic rate for therapeutic evaluation in an Issacs' syndrome patient with chronic fluctuating symptoms. (2010)
  • 著者名/発表者名: Hayashi Y, Kimura A, Watanabe M, Yamada M, Sakurai T, Tanaka Y, Hozumi I, Inuzuka T
  • 雑誌名: Internal medicine. 49 ページ: 475-477
  • 査読あり
• [雑誌論文] Antibodies in patients with neuropsychiatric systemic lupus erythematosus. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kimura A, Kanoh Y, Saukurai T, Koumura A, Yamada M, Hayashi Y, Tanaka Y, Hozumi I, Takemura M, Seishima M, Inuzuka T.
  • 雑誌名: Neurology 巻: 74 ページ: 1372-1379
  • 査読あり
• [雑誌論文] Motor-dominant chronic inflammatory demyel Mating polyneuropathy. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kimura A, Sakurai T, Koumura A, Suzuki Y, Tanaka Y, Hozumi I, Yoshino H, Yuasa T, Inuzuka T.
  • 雑誌名: J Neurology 巻: 257 ページ: 621-629
  • 査読あり
• [雑誌論文] High prevalence of autoantibodies against phosphoglycerate mutase 1 in patients with autoimmune central nervous system diseases. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kimura A, Sakurai T, Koumura A, Suzuki Y, Tanaka Y, Hozumi I, Tanaka R, Takemura M, Seishima M, Inuzuka T.
  • 雑誌名: J Neuroimmunology 巻: 219 ページ: 105-108
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serial monitoring of basal metabolic rate for therapeutic evaluation in an Issacs' syndrome patient with chronic fluctuating symptoms. (2010)
  • 著者名/発表者名: Hayashi Y, Kimura A, Watanabe M, Yamada M, Sakurai T, Tanaka Y, Hozumi I, Inuzuka T.
  • 雑誌名: Internal medicine 巻: 49 ページ: 475-477
  • 査読あり
• [雑誌論文] Markedly ring-enhanced optic nerves due to metastasis of signet-ring cell gastric carcinoma. Internal medicine. (2010)
  • 著者名/発表者名: Hayashi Y, Sakurai T, Tanaka Y, Yamada M, Koumura A, Kimura A, Hozumi I, Inuzuka T
  • 雑誌名: Internal medicine 巻: 49 ページ: 517-517
  • 査読あり
• [雑誌論文] Antibodies to the GABAB receptor in limbic encephalitis with seizures : case series and characterization of the antigen. (2010)
  • 著者名/発表者名: Lancaster E, Lai M, Peng X, Hughes E, Constantinescu R, Raizer J, Friedman D, Skeen MB, Grisold W, Kimura A, Ohta K, lizuka T, Guzman M, Graus F, Moss SJ, Balice-Gordon R, Dalmau J.
  • 雑誌名: Lancet Neurology 巻: 9 ページ: 67-76
  • 査読あり
• [雑誌論文] High levels of copper, zinc, iron and magnesium, but not calcium, in the cerebra spinal fluid of patients with Fahr's disease. (2010)
  • 著者名/発表者名: Hozumi I, Koumura A, Kimura A, Hasegawa T, Honda A, Hayashi Y, Hashimoto K, Yamada M, Sakurai T, Tanaka Y, Satoh M, Inuzuka T
  • 雑誌名: Case Report of Neurology 巻: 2 ページ: 46-51
  • 査読あり
• [雑誌論文] 膠原病に伴う神経・筋障害-診断と治療の進歩膠原病における新たな抗神経抗体の検索 (2010)
  • 著者名/発表者名: 木村暁夫, 犬塚貴
  • 雑誌名: 日本内科学会雑誌 巻: 99 ページ: 115-120
• [雑誌論文] 特発性中脳水道狭窄症による閉塞性水頭症に対するV-Pシャント術の1年後から急速に進行するparkinsonismを呈した1例 (2010)
  • 著者名/発表者名: 櫻井岳郎, 木村暁夫, 山田恵, 林祐一F 田中優司, 保住功, 犬塚貴
  • 雑誌名: BRAIN and NERVE 巻: 62 ページ: 527-531
  • 査読あり
• [雑誌論文] High prevalence of autoantibodies against phosphoglycerate mutase l in patients with autoimmune central nervous system diseases (2010)
  • 著者名/発表者名: Kimura A, Sakurai T, Yamada M, Hayashi Y, Tanaka Y, Hozumi I, Tanaka R, Takemura M, Seishima M, Inuzuka T
  • 雑誌名: Journal of Neuroimmunology 219 ページ: 105-108
  • 査読あり
• [雑誌論文] Antibodies in patients with neuropsychiatric systemic lupus erythematosus (2010)
  • 著者名/発表者名: Kimura A, Kanoh Y, Sakurai T, Koumura A, Yamada M, Hayashi Y, Tanaka Y, Hozumi I, Takemura M, Seishima M, Inuzuka T
  • 雑誌名: Neurology 74 ページ: 1372-1379
  • 査読あり
• [雑誌論文] Motor-dominant chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kimura A, Sakurai T, Koumura A, Yamada M, Hayashi Y, Tanaka Y, Hozumi I, Yoshino H, Yuasa T, Inuzuka T
  • 雑誌名: Journal of Neurology 257 ページ: 621-629
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serial monitoring of basal metabolic rate for therapeutic evaluation in an Issacs' syndrome patient with chronic fluctuating symptoms (2010)
  • 著者名/発表者名: Hayashi Y, Kimura A, Watanabe N, Yamada M, Sakurai T, Tanaka Y, Hozumi I, Inuzuka T
  • 雑誌名: Internal medicine 49 ページ: 475-477
  • 査読あり
• [雑誌論文] Markedly ring-enhanced optic nerves due to metastasis of signet-ring cell gastric carcinoma (2010)
  • 著者名/発表者名: Hayashi Y, Sakurai T, Tanaka Y, Yamada M, Koumura A, Kimura A, Hozumi I, Inuzuka T
  • 雑誌名: Internal medicine 49 ページ: 517-517
  • NAID: 130000251711
  • 査読あり
• [雑誌論文] 胃腸炎後に発症した抗GQ1b抗体陽性の小脳失調症を伴わない急性-側性外転神経麻痺の1例 (2009)
  • 著者名/発表者名: 櫻井岳郎, 田中優司, 木村暁夫, 保住功, 犬塚貴
  • 雑誌名: 神経内科 71 ページ: 514-516
  • 査読あり
• [雑誌論文] 胃腸炎後に発症した抗GO1b抗体陽性の小脳失調を伴わない急性一側性外神経麻痺の1例 (2009)
  • 著者名/発表者名: 櫻井岳郎, 田中優司, 木村暁夫, 保住功, 犬塚貴
  • 雑誌名: 神経内科 71 ページ: 514-516
  • 査読あり
• [雑誌論文] Creutafddt-Jakob病と類似の臨床経過を示したBasedow病と伴った橋本脳症の1例 (2008)
  • 著者名/発表者名: 櫻井岳郎, 田中優司, 香村彰宏, 林祐一, 木村暁夫, 保住功, 米田誠, 犬塚貴
  • 雑誌名: BRAIN and NERVE 60 ページ: 559-565
  • 査読あり
• [雑誌論文] Progressive multifocal leukoencephalopathy and CD4+ T-lymphocytopenia in a patient with Sjogren syndrome. (2008)
  • 著者名/発表者名: Hayashi Y, Kimura A, Kato S, Koumura A, Sakurai T, Tanaka Y, Hozumi I, Sunden Y, Orba Y, Sawa H, Takahashi H, Inuzuka T
  • 雑誌名: J Neural Sci. 268 ページ: 195-198
  • 査読あり
• [雑誌論文] Proteomic analysis of autoantibodies in neuropsychiatric systemic lupus erythematosus patient with white matter hyperintensities on brain MRI. (2008)
  • 著者名/発表者名: Kimura A, Sakurai T, Tanaka Y, Hozumi I, Takahashi K, Takemura M, Saito K, Seishima M, Inuzuka T
  • 雑誌名: Lupus. 17 ページ: 16-20
  • 査読あり
• [雑誌論文] Longitudinal analysis of cytokines and chemokines in the cerebrospinal fluid of a patient with neuro-Sweet disease presenting with recurrent encephalomeningitis. (2008)
  • 著者名/発表者名: Kimura A, Sakurai T, Koumura A, Suzuki Y, Tanaka Y, Hozumi I, Nakajima H, Ichiyama T, Inuzuka T
  • 雑誌名: Internal Medicine. 47 ページ: 135-141
  • NAID: 130000079753
  • 査読あり
• [雑誌論文] Selective cauda equine hypertrophy with idiopathic inflammation. (2008)
  • 著者名/発表者名: Hayashi Y, Sakurai T, Kimura A, Ikeda T, Matsuyama Z, Suzuki Y, Tanaka Y, Hozumi I, Hosoe H, Takahashi H, Inuzuka T
  • 雑誌名: Muscle Nerve. 38 ページ: 1065-1069
  • 査読あり
• [雑誌論文] Proteomic analysis of autoantibodies in neuropsychiatric systemic lupus erythematosus patient with white matter hyperintensities on biain MRI. (2008)
  • 著者名/発表者名: Kimura A, Sakurai T, Tanaka Y, Hozumi I, Takahashi K, Takemura M, Saito K, Seishima M, Inuzuka T.
  • 雑誌名: Lupus 17 ページ: 16-20
  • 査読あり
• [雑誌論文] Longitudinal analysis of cytokines and chemokines in the cereb rospinal fluid of a patient with neuro-Sweet disease presenting with recurrent encephalomeningitis. (2008)
  • 著者名/発表者名: Kimura A, Sakurai T, Koumura A, Suzuki Y, Tanaka Y, Hozumi I, Nakajima H, lchiyama T, Inuzuka T
  • 雑誌名: Internal Medicine 47 ページ: 135-141
  • NAID: 130000079753
  • 査読あり
• [雑誌論文] Creutafeldt-Jakob病と禎似の臨床経過を示したBasedow病と伴った橋本脳症の1例 (2008)
  • 著者名/発表者名: 櫻井岳郎, 田中優司, 香村彰宏, 林祐一, 木村暁夫, 保住功, 米田誠, 犬塚貴
  • 雑誌名: BRAIN and NERVE 60 ページ: 559-565
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of antibodies as biological markers in serum from multiple sclerosis patients by immunoproteomic approach.
  • 著者名/発表者名: Sakurai T, Kimura A, Yamada M, Koumura A, Hayashi Y, Tanaka Y, Hozumi I, Inuzuka T
  • 雑誌名: J Neuroimmunol. In press.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Elevated anti-heat shock protein 60 antibody titer is related to white matter hyperintensities.
  • 著者名/発表者名: Kimura A, Sakurai T, Yamada M, Koumura A, Hayashi Y, Tanaka Y, Hozumi I, Takemura M, Seishima M, Inuzuka T
  • 雑誌名: J Stroke Cerebrovasc Dis. In press.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Elevated anti-heat shock protein 60 antibody titer is related to white matter hype rintensities.
  • 著者名/発表者名: Kimura A, Sakurai T, Yamada M, Koumura A, Hayashi Y, Tanaka Y, Hozumi I, Takemura M, Seishima M, Inuzuka T
  • 雑誌名: Journal of stroke cerebrovascular disease 巻: (In press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of antibodies as biological markers in serum from multiple sclerosis patients by immunoproteomic approach.
  • 著者名/発表者名: Sakurai T, Kimura A, Yamada M, Koumura A, Hayashi Y, Tanaka Y, Hozumi I, Inuzuka T
  • 雑誌名: J Neuroimmunology 巻: (In press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Patterns of levels of biological metals in CSF differ among neurodegenerative diseases.
  • 著者名/発表者名: Hozumi I, Hasegawa T, Honda A, Ozawa K, Hayashi Y, Hashimoto K, Yamada M, Koumura A, Sakurai T, Kimura A, Tanaka Y, Satoh M, Inuzuka T
  • 雑誌名: J Neurological Sciences 巻: (In press)
  • 査読あり
• [学会発表] Anti-Endothelial Cell Antibodies in the Elderly with Extended White Matter Hyperintensity. (2011)
  • 著者名/発表者名: 木村暁夫, 櫻井岳郎, 山田恵, 林祐一, 田中優司, 保住功, 犬塚貴
  • 学会等名: American Academy of Neurology 63^<st> Annual Meeting
  • 発表場所: Honolulu, USA
  • 年月日: 2011-04-13
• [学会発表] Stress 70 protein抗体の特異陛に関する検討 (2010)
  • 著者名/発表者名: 櫻井岳郎、木村暁夫、山田恵、香村彰宏、林祐一、田中優司、保住功、犬塚貴
  • 学会等名: 第51回日木神経学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2010-05-22
• [学会発表] Motor-dominant CIDP患者の臨床的検討 (2010)
  • 著者名/発表者名: 木村暁夫、櫻井岳郎、山田恵、香村彰宏、林祐一、田中優司、保住功、犬塚貴
  • 学会等名: 第51回日本神経学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2010-05-21
• [学会発表] プロテオミクス解析を用いた通常型多発性硬化症における疾患特異的抗神経抗体の検索 (2009)
  • 著者名/発表者名: 櫻井岳郎、木村暁夫、山田恵、林祐一、田中優司、保住功、犬塚貴
  • 学会等名: 第50回日本神経学会総会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2009-05-22
• [学会発表] 抗Hsp60抗体と大脳白質病変に関する研究 (2009)
  • 著者名/発表者名: 木村暁夫、櫻井岳郎、山田恵、林祐一、田中優司、保住功、犬塚貴
  • 学会等名: 第50回日本神経学会総会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2009-05-20
• [学会発表] Identification of Antibodies Against Brain Antigen in Sera of Patients with Neuropsychiatric Systemic lupus erythematosus. (2009)
  • 著者名/発表者名: 木村暁夫, 櫻井岳郎, 山田恵, 林祐一, 田中優司, 保住功, 犬塚貴
  • 学会等名: American Academy of Neurology 61^<st> Annual Meeting
  • 発表場所: Seattle, USA
  • 年月日: 2009-04-29
• [学会発表] 多発性硬化症患者における抗Phosphoglycerate mutase 1抗体の特異性に関する検討 (2009)
  • 著者名/発表者名: 木村暁夫、櫻井岳郎、山田恵、林祐一、田中優司、保住功、犬塚貴
  • 学会等名: 第21回日本神経免疫学会学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2009-03-13
• [学会発表] プロテオミクス解析を用いた通常型多発性硬化症における疾患特異的抗神経抗体の検索 (2009)
  • 著者名/発表者名: 櫻井岳郎、木村暁夫、山田恵、林祐一、田中優司、保住功、犬塚貴
  • 学会等名: 第21回日本神経免疫学会学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2009-03-13
• [学会発表] 多発性硬化症患者こおける抗Phosphoglycerate mutase 1抗体の特異性に関する検討 (2009)
  • 著者名/発表者名: 木村暁夫, 櫻井岳郎, 山田恵, 林祐一, 木村暁夫, 保住功, 米田誠, 犬塚貴
  • 学会等名: 第21回日本神経免疫学会学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2009-03-13
• [学会発表] 通常型多発性硬化症における抗 (2008)
  • 著者名/発表者名: 櫻井岳郎、木村暁夫、山田恵、香村彰宏、林祐一、田中優司、保住功、犬塚貴
  • 学会等名: 第49回日本神経学会総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2008-05-16
• [学会発表] CNSループス患者におけるプロテオミクス解析を用いた自己抗体認識抗原の同定 (2008)
  • 著者名/発表者名: 木村暁夫、櫻井岳郎、山田恵、林祐一、田中優司、保住功、犬塚貴
  • 学会等名: 第49回日本神経学会総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2008-05-16
• [学会発表] CNSルーフス患者におけるフロテオミクス解析を川いた自己抗体認識抗原の同定 (2008)
  • 著者名/発表者名: 木村暁夫, 櫻井岳郎, 山田恵, 林祐一, 木村暁夫, 保住功, 米田誠, 犬塚貴
  • 学会等名: 第49回日本神経学会総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2008-05-16
• [学会発表] プロテオミクス解析を用いた中枢神経ループス特異的抗神経抗体の検索 (2008)
  • 著者名/発表者名: 木村暁夫、櫻井岳郎、山田恵、林祐一、田中優司、保住功、犬塚貴
  • 学会等名: 第20回日本神経免疫学会学術集会
  • 発表場所: 新潟
  • 年月日: 2008-04-18
• [学会発表] フロテオミクス解析を用いた中枢神経ループス特異的抗神経抗体の検索 (2008)
  • 著者名/発表者名: 木村暁夫, 櫻井岳郎, 山田恵, 林祐一, 木村暁夫, 保住功, 米田誠, 犬塚貴
  • 学会等名: 第20回日本陣経免疫学会学術集会
  • 発表場所: 新潟
  • 年月日: 2008-04-18
• [備考] ホームページ等