メタボリックシンドロームにおける多臓器障害発症メカニズムと治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 20591048
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 代謝学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 下澤 達雄 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (90231365)
• 連携研究者: 池田 均 東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (80202422) ; 安東 克之 東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (60184313)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2010
• 研究課題ステータス: 完了 (2010年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2010年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2009年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2008年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
• キーワード: レニンアンジオテンシン / 肝障害 / 血管障害 / 酸化ストレス / メタボリックシンドローム / アンジオテンシン / 炎症 / 星細胞 / 食塩感受性

研究概要

酸化ストレスが増大する食事負荷では酸化LDL受容体(LOX-1)を介し、さらに酸化ストレスが増加し、悪循環を形成する。この状況下で肝臓では線維化が進行し、脂肪性肝炎を引き起こす。また、腎動脈、大動脈において動脈硬化を発症させた。一方レニン阻害薬は肝臓において線維化を著明に抑制し、その効果は抗酸化薬とほぼ同程度であった。肝臓局所のレニンアンジオテンシン系の亢進がLOX-1と酸化ストレスの悪循環に寄与することが示唆された。また、メタボリックシンドロームにおける多臓器障害の治療にレニンアンジオテンシン系の抑制は有用である可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Epigenetic modulation of the renal ・-adrenergic-WNK4 pathway in salt-sensitive hypertension. (2011)
  • 著者名/発表者名: Mu S.Y., Shimosawa T, Ogura S., Wang H., Uetake Y., Kawakami-Mori F., Marumo T., Yatomi Y., Geller D.S., Tanaka H., Fujita T.
  • 雑誌名: Nat Med 17 ページ: 573-80
  • 査読あり
• [雑誌論文] Protective effects of statin on cardiac fibrosis and apoptosis in adrenomedullin-knockout mice treated with angiotensin II and high salt loading. (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto C, Fukuda N, Jumabay M, Saito K, Matsumoto T, Ueno T, Soma M, Matsumoto K, Shimosawa T.
  • 雑誌名: Hypertens Res 34 ページ: 348-353
  • 査読あり
• [雑誌論文] Epigenetic modulation of the renal β-adrenergic-WNK4 pathway in salt-sensitive hypertension (2011)
  • 著者名/発表者名: Mu, S.Y., Shimosawa, T, Ogura, S., Wang, H., Uetake, Y., Kawakami-Mori, F., Marumo, T., Yatomi, Y., Geller, D.S., Tanaka, H., Fujita, T.
  • 雑誌名: Nature Medicine 巻: (In press)(掲載確定)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of adrenoemdullin on nitric oxide production during forebrain ischemia and reperfusion in mice. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kato Y., Araki N., Ohkubo T., Asano Y., Furuya D., Hattori K., Simazu T., Yamazato M., Nagoya H., Ito Y., Shimosawa T., Fujita T., Shimazu K.
  • 雑誌名: Cerebral Blood Flow and Metabolism 21 ページ: 1-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Restraint stress induces coneexin-43 translocation via ・-adrenoceptors in rat heart. (2010)
  • 著者名/発表者名: Unuma K., Shintani-Ishida K., Yahagi N., Tsushima K., Shimosawa T., Ueyama T., Yoshida K.
  • 雑誌名: Circ J 74 ページ: 2693-2701
  • 査読あり
• [雑誌論文] Connexin-43 Redistribution and Gap Junction Activation During Forced Restraint Protects Against Sudden Arrhythmic Death in Rats. (2010)
  • 著者名/発表者名: Unuma K., Shintani-Ishida K., Tsushima K., Shimosawa T., Ueyama T., Kuwahara M., Yoshida K.
  • 雑誌名: Circ J 74 ページ: 1087-1095
  • 査読あり
• [雑誌論文] Protective effects of statin on cardiac fibrosis and apoptosis in adrenomedullin-knockout mice treated with angiotensin II and high salt loading. (2010)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto C, Fukuda N, Jumabay M, Saito K, Matsumoto T, Ueno T, Soma M, Matsumoto K, Shimosawa T.
  • 雑誌名: Hypertens Res 巻: 34 ページ: 348-353
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of adrenoemdullin on nitric oxide production during forebrain ischemia and reperfusion in mice. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kato, Y., Araki, N., Ohkubo, T., Asano, Y., Furuya, D., Hattori, K., Simazu, T., Yamazato, M., Nagoya, H., Ito, Y., Shimosawa, T., Fujita, T., Shimazu, K
  • 雑誌名: Cerebral Blood Flow and Metabolism 巻: 21 ページ: 1-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Restraint stress induces coneexin-43 translocation via a-adrenoceptors in rat heart. (2010)
  • 著者名/発表者名: Unuma, K., Shintani-Ishida, K., Yahagi, N., Tsushima, K., Shimosawa T., Ueyama, T., Yoshida, K.
  • 雑誌名: Circ J 巻: 74 ページ: 2693-2701
  • 査読あり
• [雑誌論文] Connexin-43 Redistribution and Gap Junction Activation During Forced Restraint Protects Against Sudden Arrhythmic Death in Rats. (2010)
  • 著者名/発表者名: Unuma, K., Shintani-Ishida, K., Tsushima, K., Shimosawa, T., Ueyama, T., Kuwahara, M., Yoshida, K
  • 雑誌名: Circ J 巻: 74 ページ: 1087-1095
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mac-1 (CD11b/CD18) links inflammation and thrombosis after glomerular injury. (2009)
  • 著者名/発表者名: Hirahashi J., Hishikawa K., Kaname S., Tsuboi N., Wang Y., Simon D.I., Stavrakis G., Shimosawa T., Xiao L., Nagahama Y., Suzuki K., Fujita T., Mayadas T.N.
  • 雑誌名: Circulation. 120 ページ: 1255-1265
  • 査読あり
• [雑誌論文] PKA-dependent suppression of ROS in transient focal ischemia in adrenomedullin-deficient mice. (2009)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto N., Tanaka R., Shimosawa T., Yatomi Y., Fujita T., Hattori N., Urabe T.
  • 雑誌名: J Cereb Blood Flow Metab. 29 ページ: 1769-1779
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sphingosine 1-phosphate regulates regeneration and fibrosis after liver injury via sphingosine 1-phosphate receptor 2. (2009)
  • 著者名/発表者名: Ikeda H., Watanabe N., Ishii I., Shimosawa T., Kume Y., Tomiya T., Inoue Y., Nishikawa T., Ohtomo N., Tanoue Y., Iitsuka S., Fujita R., Omata M., Chun J., Yatomi Y.
  • 雑誌名: J.Lipid Res. 50 ページ: 556-564
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fasting-Induced hypothermia and reduced energy production in mice lacking acetyl-CoA synthetase 2. (2009)
  • 著者名/発表者名: Sakakibara I., Fujino T., Ishii M., Tanaka T., Shimosawa T., Miura S., Zhang W., Tokutake Y., Yamamoto J., Awano M., Iwasaki S., Motoike T., Okamura, M., Inagaki T., Kita K., Ezaki O., Naito M., Kuwaki T., Chohnan S., Yamamoto T.T., Hammer R.E., Kodama T., Yanagisawa M., Sakai J.
  • 雑誌名: Cell Metabolism 9 ページ: 191-202
  • 査読あり
• [雑誌論文] Connexin-43 Redistribution and Gap Junction Activation During Forced Restraint Protects Against Sudden Arrhythmic Death in Rats. (2009)
  • 著者名/発表者名: Unuma, K., Shintani-Ishida, K., Tsushima, K., Shimosawa, T., Ueyama, T., Kuwahara, M., Yoshida, K.
  • 雑誌名: Circ J (In press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fasting-Induced hypothermia and reduced energy production in mice lacking acetyl-CoA synthetase 2 (2009)
  • 著者名/発表者名: Sakakibara, I., Fujino, I., Ishii, M., Tanaka, T., Shimosawa, T., Miura, S., Zhang, W., Tokutake, Y., Yamamoto, J., Awano, M., Iwasaki, S., Motoike, T., Okamura, M., Inagaki, T., Kita, K., Ezaki, O., Naito, M., Kuwaki, T., Chohnan, S., Yamamoto, T.T., Hammer, R.E.Kodama, T., Yanagisawa, M., Sakai, J
  • 雑誌名: Cell Metabolism 9 ページ: 191-202
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mac-1(CD11b/CD18)links inflammation and thrombosis after glomerular injury. (2009)
  • 著者名/発表者名: Hirahashi, J., Hishikawa, K., Kaname, S., Tsuboi, N., Wang, Y., Simon, D.I., Stavrakis, G., Shimosawa T., Xiao, L., Nagahama, Y., Suzuki, K., Fujita, T., Mayadas, T.N.
  • 雑誌名: Circulation 120 ページ: 1255-1265
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sphingosine 1-phosphate regulates regeneration and fibrosis after liver injury via sphingosine 1-phosphate receptor 2. (2009)
  • 著者名/発表者名: Ikeda, H., Watanabe, N., Ishii, I., Shimosawa.T., Kume, Y., Tomiya, T., Inoue, Y., Nishikawa, T., Ohtomo, N., Tanoue, Y., Iitsuka, S., Fujita, R., Omata, M., Chun, J., Yatomi, Y.
  • 雑誌名: J.Lipid Res. 50 ページ: 556-564
  • 査読あり
• [雑誌論文] PKA-dependent suppression of ROS in transient focal ischemia in adrenomedull in-deficient mice. (2009)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto, N., Tanaka, R., Shimosawa.T., Yatomi, Y., Fujita, T., Hattori, N., Urabe, T.
  • 雑誌名: J Cereb Blood Flow Metab. 29 ページ: 1769-1779
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fasting-Induced hypothermia and reduced energy production in mice lacking acety 1-CoA synthetase 2 (2009)
  • 著者名/発表者名: Sakakibara, I., Fujino, T., Ishii, M., Tanaka, T., Shimosawa, T., Miura, S., Zhang, W., Tokutake, Y., Yamamoto, J., Awano, M., Iwasaki, S Motoike, T., Okanaura, M., Inagaki, T., Kita, K., Ezaki, 0., Naito, M., Kuwaki, T., Chohnan, S., Yama moto, T.T., Hammer, R.E., Kodanta, T., Yanagisawa, M., and Sakai, J
  • 雑誌名: Cell Metabolism 9 ページ: 191-202
  • 査読あり
• [雑誌論文] Salt excess causes left ventricular diastolic dysfunction in rats with metabolic disorder. (2008)
  • 著者名/発表者名: Matsui H, Ando K, Kawarazaki H, Nagae A, Fujita M, Shimosawa T, Nagase M, Fujita T.
  • 雑誌名: Hypertension 52 ページ: 287-94
  • 査読あり
• [雑誌論文] Paradoxical mineralocorticoid receptor activation and left ventricular diastolic dysfunction under high oxidative stress conditions. (2008)
  • 著者名/発表者名: Wang H, Shimosawa T, Matsui H, Kaneko T, Ogura S, Uetake Y, Takenaka K, Yatomi Y, Fujita T.
  • 雑誌名: J Hypertens 26 ページ: 1453-62
  • 査読あり
• [雑誌論文] Salt excess causes left ventricular diastolic dysfunction in rats with metabolic disorder. (2008)
  • 著者名/発表者名: Matsui H, Ando K, Kawarazaki H, Nagae A, Fujita M, Shimosawa T Nagace M Fuiita T.
  • 雑誌名: Hypertension 52 ページ: 287-94
  • 査読あり
• [雑誌論文] Paradoxical mineralocorticoid receptor activation and left ventricular diastolic dysfunction under high oxidative stress conditions. (2008)
  • 著者名/発表者名: Wang. H, Shimosawa T, Matsui H, Kaneko T, Ogura S, Uetake Y, Takenaka K, Yatomi Y, Fuiita T.
  • 雑誌名: Journal of Hypertension 26 ページ: 1453-62
  • 査読あり
• [学会発表] Lox-1 aggravate vascular injury by western diet. (2010)
  • 著者名/発表者名: Uetake Y, Shimosawa T, Mu S, Mori F, Fujita T.
  • 学会等名: The 23^<RD> Scientific meeting of the International Society of Hypertension
  • 発表場所: Vancouver, Canada
  • 年月日: 2010-09-29
• [学会発表] 肝臓とレニンアンジオテンシン系 メタボリックシンドロームにおける役割 (2010)
  • 著者名/発表者名: 下澤達雄、上竹勇三郎、森典子、穆勝宇、神保りか、史安男、王紅、松井宏光、小倉彩世子、池田均、矢冨裕、藤田敏郎
  • 学会等名: 第33回日本高血圧学会総会
  • 発表場所: 福岡
• [学会発表] LOX-1の過剰発現と食餌性の酸化ストレスの亢進が血管障害を惹起する (2010)
  • 著者名/発表者名: 上竹勇三郎,下澤達雄,森典子,穆勝宇,史安男,藤田敏郎
  • 学会等名: 第33回日本高血圧学会総会
  • 発表場所: 福岡
• [学会発表] Lox-1 aggravate vascular injury by western diet. (2010)
  • 著者名/発表者名: Uetake Y, Shimosawa T, Mu S, Mori F, Fujita T.
  • 学会等名: The 23^<RD> Scientific meeting of the International Society of Hypertension, Vancouver
  • 発表場所: Canada
• [学会発表] A role of the diet and LOX-1-induced oxidative stress in the onset of NASH. (2010)
  • 著者名/発表者名: Uetake Y, Shimosawa T, Ikeda H, Yatomi Y, Fujita T.
  • 学会等名: 14^<th> International Congress of Endocrinology(ICE2010)
  • 発表場所: Kyoto
• [学会発表] A role of the diet and LOX-1-induced oxidative stress in the onset of NASH. (2010)
  • 著者名/発表者名: Uetake Y, Shimosawa T, Ikeda H, Yatomi Y, Fujita T.
  • 学会等名: 14^<th> International Congress of Endocrinology (ICE2010)
  • 発表場所: Kyoto
• [学会発表] 心腎連関とRAAS (2009)
  • 著者名/発表者名: 下澤達雄
  • 学会等名: 第39回日本腎臓学会東部学術大会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] 食餌性の酸化ストレスが血圧の上昇およびLOX-1を介して血管障害を惹起する (2009)
  • 著者名/発表者名: 上竹勇三郎,下澤達雄,松井宏光,森典子,小倉彩世子,王紅,穆勝宇,藤田敏郎
  • 学会等名: 第32回日本高血圧学会総会
  • 発表場所: 大津
• [学会発表] 食餌性の酸化ストレスと血管障害に関する検討 (2009)
  • 著者名/発表者名: 上竹勇三郎,下澤達雄,松井宏光,森典子,小倉彩世子,王紅,穆勝宇,藤田敏郎
  • 学会等名: 第52回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] 食餌性の酸化ストレスと血管障害に関する検討 (2008)
  • 著者名/発表者名: 上竹勇三郎,下澤達雄,松井宏光,小倉彩世子,王紅,穆勝宇,藤田敏郎
  • 学会等名: 第31回日本高血圧学会学術総会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] LOX-1 aggravate vascular injury by western diet. (2008)
  • 著者名/発表者名: Uetake Y, Shimosawa T, Matsui H, Mori F, Ogura S, Wang H, Mu S, Fujita T.
  • 学会等名: 22^<nd> Scientific Meeting of International Society of Hypertension, Berlin
  • 発表場所: Germany
• [学会発表] 食餌性の酸化ストレスと血管障害に関する検討 (2008)
  • 著者名/発表者名: 上竹勇三郎,下澤達雄,松井宏光,森典子,小倉彩世子,王紅,穆勝宇,藤田敏郎
  • 学会等名: 第51回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 福岡
• [学会発表] A Role of the diet-induced oxidative stress in the onset of NASH. (2008)
  • 著者名/発表者名: Uetake Y, Shimosawa T, Ikeda H, Yutaka Y, Fujita T.
  • 学会等名: 43rd Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver (EASL)
  • 発表場所: Milan, Italy
• [学会発表] 食餌性の酸化ストレスと血管障害に関する検討. (2008)
  • 著者名/発表者名: 上竹勇三郎,下澤達雄,松井宏光,小倉彩世子,王紅,穆勝宇,藤田敏郎
  • 学会等名: 第31回日本高血圧学会学術総会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] LOX-1 aggravates vascular injury by western diet. (2008)
  • 著者名/発表者名: UetakeY, ShimosawaT, Matsui H, Mori F, Ogura S, Wang H, Mu S, Fujita T
  • 学会等名: 22nd Scientific Meeting of International Society of Hypertension,
  • 発表場所: Berlin
• [学会発表] Role of the diet-induced oxidative stress in the onset of NASH. (2008)
  • 著者名/発表者名: Uetake Y, Shimosawa T, Ikeda H. Yutaka Y. Fuiita T.
  • 学会等名: 43rd Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver (EASL)
  • 発表場所: Milan
• [備考] ホームページ等
  • URL: http://lab-tky.umin.jp/
• [備考]
  • URL: http://plaza.umin.ac.jp/~kid-endo/a-3-14.html
• [備考]
• [備考]
  • URL: http://plaza.umin.ac.jp/~kid-endo/a-3-14.html
• [備考]
  • URL: http://lab-tky.umin.jp/
• [備考]
  • URL: http://plaza.umin.ac.jp/~kid-endo/a-3-14.html
• [備考]
  • URL: http://lab-tky.umin.jp/
• [備考]
  • URL: http://plaza.umin.ac.jp/~kid-endo/a-3-14.html