膵β細胞の増殖機構とその破綻の分子生物学的研究

• 研究課題/領域番号: 20591051
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 代謝学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 大杉 満 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (00420216)
• 連携研究者: 門脇 孝 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (30185889) ; 植木 浩二郎 東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (00396714) ; 窪田 直人 東京大学, 医学部附属病院, 特任 (50396719)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2010
• 研究課題ステータス: 完了 (2010年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2010年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円); 2009年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2008年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
• キーワード: 膵β細胞 / IRS / CREB / CaMK / 糖尿病 / 代償性肥大 / lRS-2 / カルモジュリン依存性キナーゼ

研究概要

(1)膵β細胞のIRS-2量調節では、グルコース刺激が重要である。(2)グルコース刺激がCaMK-4、CREBを介してIRS-2を調節している。(3)db/dbマウスなどの膵β細胞代償不全モデルでは、グルコース・センシングに重要なグルコキナーゼ、Glut2の発現低下が見られ、糖流入が減ることにより、IRS-2が低下し、膵β細胞の保護システムが破綻すると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Class IA Phosphatidylinositol 3-Kinase in Pancreatic β Cells Controls Insulin Secretion by Multiple Mechanisms. (2010)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto S, Okamoto M, Awazawa M, Okazaki Y, Ohsugi M, Inabe K, Umehara T, Yoshida M, Kakei M, Kitamura T, Luo J, Kulkarni RN, Kahn CR, Kasai H, Cantley LC, Kadowaki T
  • 雑誌名: Cell Metab. 12(6) ページ: 619-32
  • 査読あり
• [雑誌論文] Y, Ueki K, Kadowaki T (2010)
  • 著者名/発表者名: Okazaki Y, Eto K, Yamashita T, Okamoto M, Ohsugi M, Noda M, Terauchi
  • 雑誌名: Decreased Insulin Secretion and Accumulation of Triglyceride in beta Cells Overexpressing a Dominant-Negative Form of AMP-Activated Protein Kinase Endocr J. 57(2) ページ: 141-52
  • 査読あり
• [雑誌論文] Class IA phosphatidylinositol 3-kinase in pancreatic β cells controls insulin secretion by multiple mechanisms. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kaneko K
  • 雑誌名: Cell Metabolism 巻: 12 ページ: 619-632
  • 査読あり
• [雑誌論文] Decreased Insulin Secretion and Accumulation of Triglyceride in beta Cells Overexpressing a Dominant-Negative Form of AMP-Activated Protein Kinase. (2010)
  • 著者名/発表者名: Okazaki Y
  • 雑誌名: Endocrine J 57 ページ: 141-152
  • 査読あり
• [雑誌論文] CD8+ effector T cells contribute to macrophage recruitment and adipose tissue inflammation in obesity. (2009)
  • 著者名/発表者名: Nishimura S, Manabe I, Naga, Eto K, Yamashita H, Ohsugi M, Otsu M, Hara K, Sugiura S, Yoshimura K, Kadowaki T, Nagai R
  • 雑誌名: Nat. Med. 15(8) ページ: 914-20
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reconsideration of Insulin Signals Induced by Improved Laboratory Animal Diets, Japanese and American Diets, in IRS-2 Deficient Mice. (2009)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto H, Arai T, Hikishima K, Ohnishi Y, Eto T, Ito M, Hioki K, Suzuki R, Ohsugi M, Saito M, Ueyama Y, Okano H, Yamauchi T, Kubota N, Ueki K, Tobe K, Tamaoki N, Kadowaki T, Kosaka K
  • 雑誌名: Exp Clin Endocrinol Diabetes. 117(10) ページ: 577-86
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rimonabant ameliorates insulin resistance via both adiponectin-dependent and adiponectin-independent pathways. (2009)
  • 著者名/発表者名: Watanabe T, Kubota N, Kubota T, Takamoto I, Iwabu M, Awazawa M, Katsuyama H, Hasegawa C, Tokuyama K, Moroi M, Sugi K, Yamauchi T, Noda T, Nagai R, Terauchi Y, Tobe K, Ueki K, Kadowaki T
  • 雑誌名: J Biol Chem. 284(3) ページ: 1803-12
  • 査読あり
• [雑誌論文] CD8+ effector T cells contribute to macrophage recruitment and adipose tissue inflammation in obesity. (2009)
  • 著者名/発表者名: Nishimura S
  • 雑誌名: Nature Medicine 15 ページ: 914-920
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reconsideration of Insulin Signals Induced by Improved Laboratory Animal Diets, Japanese and American Diets, in IRS-2 Deficient Mice. (2009)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto H
  • 雑誌名: Exp Clin Endocrinol Diabetes. 117 ページ: 577-586
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rimonabant ameliorates insulin resistance via both adiponectin-dependent and adiponectin-independent pathways. (2009)
  • 著者名/発表者名: Watanabe T
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 284 ページ: 1804-1812
  • 査読あり
• [雑誌論文] An Efficient Reproductive Method for Irs2(-/-) Mice with C57BL/6JJcl Genetic Background. (2008)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto H, Eto T, Kamisako T, Hoya N, Hatakeyama T, Arai T, Yokosuka M, Ohnishi Y, Ito M, Hioki K, Suzuki R, Ohsugi M, Saito M, Ueyama Y, Yamauchi T, Kubota N, Tobe K, Kadowaki T, Tamaoki N, Nomura T, Kosaka K
  • 雑誌名: Exp Anim. 57 ページ: 407-11
  • NAID: 10024166620
  • 査読あり
• [雑誌論文] Crucial role of insulin receptor substrate-2 in compensatory beta-cell hyperplasia in response to high fat diet-induced insulin resistance. (2008)
  • 著者名/発表者名: Takamoto I, Terauchi Y, Kubota N, Ohsugi M, Ueki K, Kadowaki T
  • 雑誌名: Diabetes Obes Metab. 10(Suppl 4) ページ: 147-56
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fulminant type 1 diabetes mellitus observed in insulin receptor substrate 2 deficient mice. (2008)
  • 著者名/発表者名: Arai T, Hashimoto H, Kawai K, Mori A, Ohnishi Y, Hioki K, Ito M, Saito M, Ueyama Y, Ohsugi M, Suzuki R, Kubota N, Yamauchi T, Tobe K, Kadowaki T, Kosaka K
  • 雑誌名: Clin Exp Med. 8 ページ: 93-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dynamic functional relay between insulin receptor substrate 1 and 2 in hepatic insulin signaling during fasting and feeding. (2008)
  • 著者名/発表者名: Kubota N, Kubota T, Itoh S, Kumagai H, Kozono H, Takamoto I, Mineyama T, Ogata H, Tokuyama K, Ohsugi M, Sasako T, Moroi M, Sugi K, Kakuta S, Iwakura Y, Noda T, Ohnishi S, Nagai R, Tobe K, Terauchi Y, Ueki K, Kadowaki T
  • 雑誌名: Cell Metab. 8(1) ページ: 49-64
  • 査読あり
• [雑誌論文] SUMOylation of Kruppel-like transcription factor 5 acts as a molecular switch in transcriptional programs of lipid metabolism involving PPAR-delta. (2008)
  • 著者名/発表者名: Oishi Y, Manabe I, Tobe K, Ohsugi M, Kubota T, Fujiu K, Maemura K, Kubota N, Kadowaki T, Nagai R
  • 雑誌名: Nat Med. 14(6) ページ: 656-66
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dynamic Functional Relay between Insulin Receptor Substrate 1 and 2 in Hepatic Insulin Signaling during Fasting and Feeding. (2008)
  • 著者名/発表者名: Kubota N
  • 雑誌名: Cell Metabolism 8 ページ: 49-64
  • 査読あり
• [雑誌論文] SUMOylation of Kruppel-like transcription factor 5 acts as a molecular switch in transcriptional programs of lipid metabolism involving PPAR-delta. (2008)
  • 著者名/発表者名: Oishi Y
  • 雑誌名: Nature Medicine 14 ページ: 656-666
  • 査読あり
• [雑誌論文] Crucial role of insulin receptor substrate-2 in compensatory beta-cell hyperplasia in response to high fat diet-induced insulin resistance (2008)
  • 著者名/発表者名: Takamoto I
  • 雑誌名: Diabetes, Obesity and Metabolism 10(Suppl 4) ページ: 147-156
  • 査読あり
• [雑誌論文] An Efficient Reproductive Method for Irs2(-/-) Mice with C57BL/6JJcl Genetic Background. (2008)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto H
  • 雑誌名: Experimental Animals 57 ページ: 407-411
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fulminant type 1 diabetes mellitus observed in insulin receptor substrate 2 deficient mice. (2008)
  • 著者名/発表者名: Arai T
  • 雑誌名: Clinical Experimental Medicine 8 ページ: 93-99
  • 査読あり
• [学会発表] 膵島IRS-2量調節の分子機構:肥満・糖尿病モデルにおけるIRS-2量 (2010)
  • 著者名/発表者名: 勝山修行、大杉満、窪田直人、植木浩二郎、門脇孝
  • 学会等名: 第3回日本肥満症治療学会学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2010-09-11
• [学会発表] 膵島IRS-2量調節の分子機構:分子メカニズム (2010)
  • 著者名/発表者名: 大杉満、勝山修行、窪田直人、植木浩二郎、門脇孝
  • 学会等名: 第3回日本肥満症治療学会学術集会
  • 発表場所: 東京(口頭発表)
  • 年月日: 2010-09-11
• [学会発表] 膵島IRS-2量調節の分子機構1:肥満・糖尿病モデルにおけるIRS-2量 (2010)
  • 著者名/発表者名: 勝山修行、大杉満、窪田直人、植木浩二郎、門脇孝
  • 学会等名: 第53回日本糖尿病学会学術総会
  • 発表場所: 岡山(口頭発表)
  • 年月日: 2010-05-27
• [学会発表] 膵島IRS-2量調節の分子機構2:分子メカニズム (2010)
  • 著者名/発表者名: 大杉満、勝山修行、窪田直人、植木浩二郎、門脇孝
  • 学会等名: 第53回日本糖尿病学会学術総会
  • 発表場所: 岡山(口頭発表)
  • 年月日: 2010-05-27
• [学会発表] 膵島IRS-2量調節の分子機構2:分子メカニズム (2010)
  • 著者名/発表者名: 大杉満
  • 学会等名: 第53回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 岡山
  • 年月日: 2010-05-27
• [学会発表] 膵島IRS-2量調節の分子機構1:肥満・糖尿病モデルにおけるIRS-2量 (2010)
  • 著者名/発表者名: 勝山修行
  • 学会等名: 第53回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 岡山
  • 年月日: 2010-05-27
• [学会発表] 膵島代償性増殖とその破綻における膵島IRS-2量調節の分子機構 (2009)
  • 著者名/発表者名: 大杉満、窪田直人、小林正稔、笹子敬洋、金子和真、勝山修行、植木浩二郎、門脇孝
  • 学会等名: 第59回日本体質医学会総会
  • 発表場所: 東京(口頭発表)
  • 年月日: 2009-07-26
• [学会発表] 膵島代償性増殖とその破綻における膵島IRS-2量調節の分子機構:CaMキナーゼ4-転写因子CREBの役割 (2009)
  • 著者名/発表者名: 大杉満
  • 学会等名: 第52回糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2009-05-23
• [学会発表] 膵島代償性増殖とその破綻における膵島IRS-2量調節の分子機構:糖代謝の重要性 (2009)
  • 著者名/発表者名: 勝山修行
  • 学会等名: 第52回糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2009-05-23
• [学会発表] 膵島代償性増殖とその破綻における膵島IRS-2量調節の分子機構:CaMキナーゼ4転写因子CREBの役割 (2009)
  • 著者名/発表者名: 大杉満、窪田直人、戸邉一之、小林正稔、笹子敬洋、金子和真、勝山修行、植木浩二郎、門脇孝
  • 学会等名: 第52回日本糖尿病学会学術総会
  • 発表場所: 大阪(口頭発表)
  • 年月日: 2009-05-22
• [学会発表] 膵島代償性増殖とその破綻における膵島IRS-2量調節の分子機構:糖代謝の重要性 (2009)
  • 著者名/発表者名: 勝山修行、大杉満、窪田直人、戸邉一之、小林正稔、笹子敬洋、金子和真、植木浩二郎、門脇孝
  • 学会等名: 第52回日本糖尿病学会学術総会
  • 発表場所: 大阪(口頭発表)
  • 年月日: 2009-05-22
• [学会発表] GlucoseEB-IR Pathway isponsible for the Failure of Compensatory β Hyperplasia in the Pogression to Diabetes. (2008)
  • 著者名/発表者名: Mitsuru Ohsugi, Naoto Kubota, Kohjiro Ueki, Takashi Kadowaki
  • 学会等名: American Diabetes Association Annual Scientific Sessions
  • 発表場所: San Francisco, CA, USA(Oral Presentation)
  • 年月日: 2008-06-06
• [学会発表] Dysfunction of Glucose-CREB-IRS-2 Pathway is Responsible for the Failure of Compensatory 5 Hyperplasia in the Progression to Diabetes (2008)
  • 著者名/発表者名: 大杉満
  • 学会等名: American Diabetes Association Annual Scientific Sessions
  • 発表場所: San Francisco, USA
  • 年月日: 2008-06-06
• [学会発表] 膵β細胞の代償性増殖とその破綻におけるIRS-2の役割 (2008)
  • 著者名/発表者名: 大杉満
  • 学会等名: 第51回日本糖尿病学会学術総会
  • 発表場所: 東京(シンポジスト)
  • 年月日: 2008-05-22
• [学会発表] 膵β細胞の代償性増殖とその破綻におけるIRS-2の役割 (2008)
  • 著者名/発表者名: 大杉満
  • 学会等名: 第51回日本糖尿病学会学術総会
  • 発表場所: 東京