膵β細胞グレリン受容体シグナル制御による新規糖尿病治療薬の開発

• 研究課題/領域番号: 20591070
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 代謝学
• 研究機関: 自治医科大学
• 研究代表者: 出崎 克也 自治医科大学, 医学部, 准教授 (90337329)
• 研究分担者: 矢田 俊彦 自治医科大学, 医学部, 教授 (60166527)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2010
• 研究課題ステータス: 完了 (2010年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2010年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2009年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2008年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 生理学 / 糖尿病 / インスリン分泌 / シグナル伝達

研究概要

本研究では、新規インスリン分泌抑制ホルモン『グレリン』について、膵β細胞グレリン受容体シグナルをターゲットとしたインスリン分泌促進作用による新たな糖尿病治療法の開発基盤を構築することを目的とし、以下の成果を得た。(1)グレリンがβ細胞のcAMPを低下させてインスリン分泌を抑制することを明らかにした。(2)自然発症2型糖尿病GKラットは、食後の血中グレリンレベル低下が減弱しており、GKラットにグレリン受容体拮抗薬を投与すると、グルコース負荷試験時のインスリン分泌応答が亢進し耐糖能の改善を認めた。以上、β細胞グレリン受容体阻害によるインスリン分泌増強および耐糖能障害・2型糖尿病の抑制に関する学術的、治療的基盤を提出した。

研究成果

• [雑誌論文] Lack of TRPM2 impaired insulin secretion and glucose metabolisms in mice. (2011)
  • 著者名/発表者名: Uchida K, Dezaki K, Damdindorj B, Inada H, Shiuchi T, Mori Y, Yada T, Minokoshi Y, Tominaga M.
  • 雑誌名: Diabetes 60 ページ: 119-126
• [雑誌論文] Lack of TRPM2 impaired insulin secretion and glucose metabolisms in mice. (2011)
  • 著者名/発表者名: 内田邦敏
  • 雑誌名: Diabetes 巻: 60 ページ: 119-126
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reconstruction- dependent recovery from anorexia and time-related recovery of regulatory ghrelin system in gastrectomized rats. (2010)
  • 著者名/発表者名: Koizumi M, Dezaki K, Hosoda H, Damdindorj B, Sone H, Ming L, Hosoya Y, Sata N, Kobayashi E, Kangawa K, Nagai H, Yasuda Y, Yada T.
  • 雑誌名: Int J Pept
• [雑誌論文] Stressor-responsive central nesfatin-1 activates corticotropin-releasing hormone, noradrenaline and serotonin neurons and evokes hypothalamic-pituitary-adrenal axis. (2010)
  • 著者名/発表者名: Yoshida N, Maejima Y, Sedbazar U, Ando A, Kurita H, Damdindorj B, Takano E, Gantulga D, Iwasaki Y, Kurashina T, Onaka T, Dezaki K, Nakata M, Mori M, Yada T.
  • 雑誌名: Aging 2 ページ: 775-784
• [雑誌論文] Voltage-dependent metabolic regulation of Kv2.1 channels in pancreatic υ-cells. (2010)
  • 著者名/発表者名: Yoshida M, Nakata M, Yamato S, Dezaki K, Sugawara H, Ishikawa SE, Kawakami M, Yada T, Kakei M.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 396 ページ: 304-309
• [雑誌論文] Reconstruction-dependent recovery from anorexia and time-related recovery of regulatory ghrelin system in gastrectomized rats (2010)
  • 著者名/発表者名: 小泉大
  • 雑誌名: Int.J.Pept. 巻: 2010 ページ: 365416-365416
  • 査読あり
• [雑誌論文] Stressor-responsive central nesfatin-1 activates corticotropin-releasing hormone, noradrenaline and serotonin neurons and evokes hypothalamic-pituitary-adrenal axis. (2010)
  • 著者名/発表者名: 吉田なっ
  • 雑誌名: Aging 巻: 2 ページ: 775-784
  • 査読あり
• [雑誌論文] Voltage-dependent metabolic regulation of Kv2.1 channels in pancreatic β-cells. (2010)
  • 著者名/発表者名: 吉田昌史
  • 雑誌名: Biochem.Biophys.Res.Commun. 巻: 396 ページ: 304-309
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reconstruction-dependent recovery from anorexia and time-related recovery of regulatory ghrelin system in gastrectomized rats (2010)
  • 著者名/発表者名: 小泉大
  • 雑誌名: Int.J.Pept. (印刷中)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nesfatin-1-regulated oxytocinergic signaling in the paraventricular nucleus causes anorexia through a leptin- independent melanocortin pathway. (2009)
  • 著者名/発表者名: Maejima Y, Sedbazar U, Suyama S, Kohno D, Onaka T, Takano E, Yoshida N, Koike M, Uchiyama Y, Fujiwara K, Yashiro T, Horvath TL, Dietrich MO, Tanaka S, Dezaki K, Oh-I S, Hashimoto K, Shimizu H, Nakata M, Mori M, Yada T.
  • 雑誌名: Cell Metab 10 ページ: 355-365
• [雑誌論文] Regulation of voltage-gated K^+ channels by glucose metabolism in pancreatic υ-cells. (2009)
  • 著者名/発表者名: Yoshida M, Dezaki K, Yamato S, Aoki A, Sugawara H, Toyoshima H, Ishikawa SE, Kawakami M, Nakata M, Yada T, Kakei M.
  • 雑誌名: FEBS Lett 583 ページ: 2225-2230
• [雑誌論文] Regulation of voltage-gated K^+ channels by glucose metabolism in pancreatic β-cells (2009)
  • 著者名/発表者名: 吉田昌史
  • 雑誌名: FEBS Lett. 583 ページ: 2225-2230
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nesfatin-1-regulated paraventricular oxytocinergic signaling causes anorexia through a leptin-independent melanocortin pathway (2009)
  • 著者名/発表者名: 前島裕子
  • 雑誌名: Cell Metab. 10 ページ: 355-365
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ghrelin is a physiological regulator of insulin release in pancreatic islets and glucose homeostasis. (2008)
  • 著者名/発表者名: Dezaki K, Sone H, Yada T.
  • 雑誌名: Pharmacol Ther 118 ページ: 239-249
• [雑誌論文] Ghrelin regulates insulin release and glycemia : Physiological role and therapeutic potential. (2008)
  • 著者名/発表者名: Yada T, Dezaki K, Sone H, Koizumi M, Damdindorj B, Nakata M, Kakei M.
  • 雑誌名: Curr Diabetes Rev 4 ページ: 18-23
• [雑誌論文] Neuropeptide W in the rat pancreas: potentiation of glucose-induced insulin release and Ca^<2+> influx through L-type Ca^<2+> channels in υ-cells and localization in islets. (2008)
  • 著者名/発表者名: Dezaki K, Kageyama H, Seki M, Shioda S, Yada T.
  • 雑誌名: Regul Pept 145 ページ: 153-158
• [雑誌論文] Nesfatin-1 neurons in paraventricular and supraoptic nuclei of the rat hypothalamus coexpress oxytocin and vasopressin and are activated by refeeding. (2008)
  • 著者名/発表者名: Kohno D, Nakata M, Maejima Y, Shimizu H, Sedbazar U, Dezaki K, Yoshida N, Onaka T, Mori M, Yada T.
  • 雑誌名: Endocrinology 149 ページ: 1295-1301
• [雑誌論文] Ghrelin is a physiological regulator of insulin release in pancreatic islets and glucose homeostasis. (2008)
  • 著者名/発表者名: 出崎 克也, 他
  • 雑誌名: Pharmacol. Ther. 118 ページ: 239-249
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neuropeptide W in the rat pancreas : potentiation of glucose-induced insulin releaseand Ca^<2+> influx through L-type Ca^<2+> channels in β-cells and localization in islets. (2008)
  • 著者名/発表者名: 出崎 克也, 他
  • 雑誌名: Regul. Pept. 145 ページ: 153-158
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nesfatin-1 neurons in paraventricular and supraoptic nuclei of the rat hypothalamus coexpress oxytocin and vasopressin and are activated by refeeding. (2008)
  • 著者名/発表者名: 河野 大輔, 他
  • 雑誌名: Endocrinology 149 ページ: 1295-1301
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ghrelin regulates insulin release and glycemia : Physiological role and therapeuticpotential. (2008)
  • 著者名/発表者名: 矢田 俊彦, 他
  • 雑誌名: Curr. Diabetes Rev. 4 ページ: 18-23
  • 査読あり
• [雑誌論文] インスリン分泌のCa^<2+>チャネル機構 (2008)
  • 著者名/発表者名: 加計 正文, 他
  • 雑誌名: 日本臨床 66 ページ: 158-163
• [学会発表] グレリンによるβ細胞Kv2.1チャネル活性化を介したグルコース誘発インスリン分泌抑制 (2010)
  • 著者名/発表者名: 出崎克也
  • 学会等名: 第53回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 岡山
  • 年月日: 2010-05-28
• [学会発表] Ghrelin is a physiological regulator of insulin release in islet β-cells. (2010)
  • 著者名/発表者名: 出崎克也
  • 学会等名: 第87回日本生理学会大会
  • 発表場所: 盛岡
  • 年月日: 2010-05-21
• [学会発表] Excessive expression and activity of Kv2.1 channels in islet β-cells of type 2 diabetic GK rats. (2009)
  • 著者名/発表者名: 出崎克也
  • 学会等名: The 45th EASD Annual Meeting
  • 発表場所: Vienna
  • 年月日: 2009-09-30
• [学会発表] Excessive expression and activity of Kv2.1 channels in islet β-cells of type 2 diabetic GK rats (2009)
  • 著者名/発表者名: 出崎克也
  • 学会等名: The 45th EASD Annual Meeting
  • 発表場所: Vienna
  • 年月日: 2009-09-30
• [学会発表] Kv2.1 channel blockers enhance glucose-induced cytosolic Ca^<2+> increases and insulin release in pancreatic β-cells of type 2 diabetic rats. (2009)
  • 著者名/発表者名: 出崎克也
  • 学会等名: The XXXVI International Congress of Physiological Sciences
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2009-07-30
• [学会発表] Kv2.1 channel blockers enhance glucose-induced cytosolic Ca^<2+> increases and insulin release in pancreatic β-cells of type 2 diabetic rats (2009)
  • 著者名/発表者名: 出崎克也
  • 学会等名: The XXXVI International Congress of Physiological Sciences
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2009-07-30
• [学会発表] Ghrelin receptor antagonist potentiates glucose-induced insulin release in diabetic GK rats (2009)
  • 著者名/発表者名: Damdindorj Boldbaatar
  • 学会等名: The XXXVI International Congress of Physiological Sciences
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2009-07-30
• [学会発表] 2型糖尿病ラット膵島におけるKv2.1チャネルブロッカーによるインスリン分泌促進 (2009)
  • 著者名/発表者名: 出崎克也
  • 学会等名: 第82回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2009-03-17
• [学会発表] 2型糖尿病ラット膵島におけるKv2.1チャネルブロッカーによるインスリン分泌促進 (2009)
  • 著者名/発表者名: 出崎 克也, 他
  • 学会等名: 第82回 日本薬理学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2009-03-17
• [学会発表] Causes for diabetic hyperphagia in type 2 diabetic Goto-Kakizaki (GK) rats with normal body weight (2008)
  • 著者名/発表者名: 安藤 明彦, 他
  • 学会等名: The 44th EASD Annual Meeting
  • 発表場所: Rome
  • 年月日: 2008-09-09
• [学会発表] Kv2.1 channel blockers potentiate glucose-induced insulin release in islets of type 2 diabetic rats. (2008)
  • 著者名/発表者名: 出崎克也
  • 学会等名: The 44th EASD Annual Meeting
  • 発表場所: Rome
  • 年月日: 2008-09-08
• [学会発表] Kv2.1 channel blockers potentiate glucose-induced insulin release in islets of type2 diabetic rats (2008)
  • 著者名/発表者名: 出崎 克也, 他
  • 学会等名: The 44th EASD Annual Meeting
  • 発表場所: Rome
  • 年月日: 2008-09-08
• [学会発表] グレリンによるβ細胞Kvチャネル活性化を介したグルコース誘発インスリン分泌抑制 (2008)
  • 著者名/発表者名: 出崎克也
  • 学会等名: 第51回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2008-05-23
• [学会発表] グレリンによるβ細胞Kvチャネル活性化を介したグルコース誘発インスリン分泌抑制 (2008)
  • 著者名/発表者名: 出崎 克也, 他
  • 学会等名: 第51回 日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2008-05-23
• [図書] グレリンによるインスリン分泌制御In糖尿病学2008 (2008)
  • 著者名/発表者名: 出崎克也、曽根英行、矢田俊彦
  • 出版者: 診断と治療社
• [図書] グレリンによるインスリン分泌制御In糖尿病学2008 (2008)
  • 著者名/発表者名: 出崎 克也, 他
  • 出版者: 診断と治療社
• [備考] ホームページ
  • URL: http://www.jichi.ac.jp/physio2/physiol_new_HP2008/index.htm
• [産業財産権] 組成物、保護/再生促進組成物、及びcAMP産生促進組成物 (2009)
  • 発明者名: 矢田俊彦(届出・代表)、出崎克也
  • 権利者名: 自治医科大学
  • 出願年月日: 2009-05-27