IKdelay電流のKATP非依存性インスリン分泌への関与と新規GLP-1経路

• 研究課題/領域番号: 20591071
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 代謝学
• 研究機関: 自治医科大学
• 研究代表者: 加計 正文 自治医科大学, 医学部, 教授 (90214270)
• 研究分担者: 矢田 俊彦 自治医科大学, 医学部, 教授 (60166527)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2010
• 研究課題ステータス: 完了 (2010年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2010年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2009年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2008年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: エネルギー / 糖質代謝異常 / Kvチャネル / 膵β細胞 / 膜電位 / インスリン分泌 / 脱リン酸化 / カルシニューリン / 膜電位固定

研究概要

膵β細胞の電位依存性K+チャネル電流(IKdelay)はグルコース刺激時のインスリン分泌に重要な働きをしている。この電流はβ細胞が活動電位を発生している時のみ開口している。IKdelayは高グルコース還流下で電流は増加するがそれは陽電位側でみられる。負電位域では逆に減少している。この負電位側は活動電位発生時のIKdelayが関与する膜電位領域であるので生理的にはこちらの方が重要である。グルコース濃度が減少するとIKdelayは逆に増加した。グルコースを低下させる代わりに代謝をFCCPやAMPPNP、ATPフリー液で抑制しても同様のIKdelayの増加がみられた。またalkaline phosphataseで細胞内適用すると同じ電流変化がみられた。Kv2.1チャネルをHEK293細胞に発現させて同様の代謝抑制をするとKv2.1チャネル電流は負電位側で電流増加がみられた。従って、β細胞で観察したIKdelayの変化はKv2.1チャネル電流の代謝性調節の結果でありその制御にはチャネルのリン酸化・脱リン酸化が関与していると思われた。これらの結果はGLP-1作用にKv2.1チャネルが関与していることを示唆している。

研究成果

• [雑誌論文] Circulating osteocalcin is increased in early-stage diabetes. (2011)
  • 著者名/発表者名: Aoki, A., Muneyuki, T., Yoshida, M., Munakata, H., Ishikawa, S. E., Sugawara, H., Kawakami, M., Kakei, M.
  • 雑誌名: Journal
• [雑誌論文] Low serum amylase in association with metabolic syndrome and diabetes : A community-based study. (2011)
  • 著者名/発表者名: Nakajima, K., Nemoto, T., Muneyuki, T., Kakei, M., Fuchigami, H., Munakata, H.
  • 雑誌名: Journal 10 ページ: 34-34
  • NAID: 120005518443
• [雑誌論文] Voltage-dependent metabolic regulation of Kv2.1 channels in pancreatic beta-cells. (2010)
  • 著者名/発表者名: Yoshida, M., Nakata, M., Yamato, S., Dezaki, K., Sugawara, H., Ishikawa, S. E., Kawakami, M., Yada, T., Kakei, M.
  • 雑誌名: Journal 396 ページ: 304-309
• [雑誌論文] Class IA phosphatidylinositol 3-kinase in pancreatic beta cells controls insulin secretion by multiple mechanisms. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kaneko, K., Ueki, K., Takahashi, N., Hashimoto, S., Okamoto, M., Awazawa, M., Okazaki, Y., Ohsugi, M., Inabe, K., Umehara, T., Yoshida, M., Kakei, M., Kitamura, T., Luo, J., Kulkarni, R. N., Kahn, C. R., Kasai, H., Cantley, L. C., Kadowaki, T.
  • 雑誌名: Journal 12 ページ: 619-632
• [雑誌論文] Deletion of CDKAL1 affects mitochondrial ATP generation and first-phase insulin exocytosis. (2010)
  • 著者名/発表者名: Ohara-Imaizumi, M., Yoshida, M., Aoyagi, K., Saito, T., Okamura, T., Takenaka, H., Akimoto, Y., Nakamichi, Y., Takanashi-Yanobu, R., Nishiwaki, C., Kawakami, H., Kato, N., Hisanaga, S., Kakei, M., Nagamatsu, S.
  • 雑誌名: Journal 5
• [雑誌論文] Voltage-dependent metabolic regulation of Kv2.1 channels in pancreatic beta-cells. (2010)
  • 著者名/発表者名: Yoshida M, Nakata M, Yamato S, Dezaki K, Sugawara H, Ishikawa SE, Kawakami M, Yada T, Kakei M
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 396 ページ: 304-309
  • 査読あり
• [雑誌論文] Class IA phosphatidylinositol 3-kinase inpancreatic β cells controls insulin secretion by multiple mechanisms. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kaneko K, Ueki K, Takahashi N, Hashimoto S, Okamoto M, Awazawa M, Okazaki Y, Ohsugi M, Inabe K, Umehara T, Yo shida M, Kakei M, Kitamura T, Luo J, Kulkarni RN, Kahn CR, Kasai H, Cantley LC, Kadowaki T
  • 雑誌名: Cell Metab. 巻: 12 ページ: 619-632
  • 査読あり
• [雑誌論文] Deletion of CDKAL1 affects mitochondrial ATP generation and first-phase insulin exocytosis. (2010)
  • 著者名/発表者名: Ohara-Imaizumi M, Yoshida M, Aoyagi K, Saito T, Okamura T, Takenaka H, Akimoto Y, Nakamichi Y, Takanashi-Yanobu R, Nishiwaki C, Kawakami H, Kato N, Hisanaga S, Kakei M, Nagamatsu S.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of voltage-gated K+ channels by glucose metabolism in pancreatic beta-cells. (2009)
  • 著者名/発表者名: Yoshida, M., Dezaki, K., Yamato, S., Aoki, A., Sugawara, H., Toyoshima, H., Ishikawa, S. E., Kawakami, M., Nakata, M., Yada, T., Kakei, M.
  • 雑誌名: Journal 583 ページ: 2225-2230
• [雑誌論文] Regulation of voltage-gated K^+ channels by glucose metabolism in pancreatic beta-cells (2009)
  • 著者名/発表者名: M.Yoshida, K.Dezaki, S.Yamato, A.Aoki, H.Sugawara, H.Toyoshima, S.E.Ishikawa, M.Kawakami, M.Nakata, T.Yada, M.Kakei
  • 雑誌名: FEBS Lett 583 ページ: 2225-2230
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nesfatin-1 evokes Ca^<2+> signaling in isolated vagal afferent neurons via Ca^<2+> influx through N-type channels (2009)
  • 著者名/発表者名: Y.Iwasaki, H.Nakabayashi, M.Kakei, H.Shimizu, M.Mori, T.Yada
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 390 ページ: 958-962
  • NAID: 120001871396
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ghrelin regulates insulin release and glycemia : physiological role and therapeutic potential. (2008)
  • 著者名/発表者名: Yada T, Dezaki K, Sone H, Koizumi M, Damdindorj B, Nakata M, Kakei M
  • 雑誌名: Curr Diabetes Rev. 4(1) ページ: 18-23
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nesfatin-1 evokes Ca(2+) signaling in isolated vagal afferent neurons via Ca(2+) influx through N-type channels.
  • 著者名/発表者名: Iwasaki, Y., Nakabayashi, H., Kakei, M., Shimizu, H., Mori, M., Yada, T.
  • 雑誌名: Journal 2009
  • NAID: 120001871396
• [学会発表] Voltage-gated Potassium Channels in Pancreatic β-cells are Regulated via Phosphorylation/dephosphorylatio and Divalent Cations. (2011)
  • 著者名/発表者名: Yoshida M, Yamato S, Nakata M, Ishikawa S, Kawakami M, Yada, T, Kakei M
  • 学会等名: 71^<st> The Meeting of Amereican Diabetes Association
  • 発表場所: San-Diaego
• [学会発表] シンポジウム9:膵β細胞研究の最前線(1)「インスリン分泌」Cell metabolism-dependent regulation of Kv channels in pancreatic β-cells. (2010)
  • 著者名/発表者名: 加計正文、吉田昌史、大和志保、石川三衛、川上正舒
  • 学会等名: 第53回日本糖尿病学会総会
  • 発表場所: 岡山
• [学会発表] 膵β細胞Kv2.1チャネルの代謝依存性調節機構 (2010)
  • 著者名/発表者名: 加計正文、吉田昌史、出崎克也、青木厚、菅原斉、豊島秀雄、石川三衛、川上正舒、中田正範、矢田俊彦
  • 学会等名: 第53回日本糖尿病学会総会
  • 発表場所: 岡山
• [学会発表] Kv2.1-channel currents are mediated by phosphorylation of the channels during glucose stimulation (2010)
  • 著者名/発表者名: Yoshida M, Kakei M, et al.
  • 学会等名: 70^<th> Scientific Sessions for American Diabetes Association.
  • 発表場所: Orlando, USA
• [学会発表] 膵β細胞Kv2.1チャネルのブドウ糖代謝による新規調節機構 (2009)
  • 著者名/発表者名: 吉田昌史、出崎克也、青木厚、菅原斉、豊島秀男、石川三衛、川上正舒、中田正範、矢田俊彦、加計正文
  • 学会等名: 第52回日本糖尿病学会総会
  • 発表場所: 大阪
• [学会発表] ブドウ糖刺激インスリン分泌におけるKvチャネル活動の役割 (2008)
  • 著者名/発表者名: 加計正文
  • 学会等名: 第51回日本糖尿病学会学会学術集会
  • 発表場所: 東京
• [備考] ホームページ等