内分泌腫瘍発生機構の解明:MLL/menin核内複合体-細胞周期経路からの戦略

• 研究課題/領域番号: 20591087
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 内分泌学
• 研究機関: 群馬大学
• 研究代表者: 山田 正信 群馬大学, 医学部, 講師 (90261833)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2010
• 研究課題ステータス: 完了 (2010年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2010年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2009年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2008年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: MLL / p27 / 下垂体腫瘍 / オクトレオチド / menin / プロモーター

研究概要

MEN1型の原因産物であるmeninはMLLと複合体を形成し、ヒストンのメチルトランスフェラーゼ活性によりp27^<Kip1>やp18^<Ink4C>遺伝子発現を制御している。MEN1型ではMen1遺伝子の変異によりこれらの発現が低下し腫瘍が発生と関与する。本研究では、散発性下垂体腫瘍でも、MLLとp27^<Kip1>発現量が低下していることが判明した。そして、ソマトスタチンアナログ製剤のオクトレオチドは、抗腫瘍効果のひとつとしてMLL-p27^<Kip1>経路をPI3K/AktやMAPKを介し転写レベルで活性化することが明らかとなった。

研究成果

• [雑誌論文] Attenuated expression of menin and p27 (Kip1) in an aggressive case of multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1) associated with an atypical prolactinoma and a malignant pancreatic endocrine tumor. (2011)
  • 著者名/発表者名: Ishida E, Yamada M, Horiguchi K, Taguchi R, Ozawa A, Shibusawa N, Hashimoto K, Satoh T, Yoshida S, Tanaka Y, Yokota M, Tosaka M, Hirato J, Yamada S, Yoshimoto Y, Mori M
  • 雑誌名: Endocr J. (in press)
  • NAID: 130004443685
  • 査読あり
• [雑誌論文] Resistance to thyroid hormone due to a novel thyroid hormone receptor mutant in a patient with hypothyroidism secondary to lingual thyroid and functional characterization of the mutant receptor. (2010)
  • 著者名/発表者名: Nakajima Y, Yamada M, Horiguchi K, Satoh T, Hashimoto K, Tokuhiro E, Onigata K, Mori M
  • 雑誌名: Thyroid. 20(8) ページ: 917-26
  • 査読あり
• [雑誌論文] Troglitazone, a ligand of peroxisome proliferator-activated receptor-{gamma}, stabilizes NUCB2 (Nesfatin) mRNA by activating the ERK1/2 pathway : isolation and characterization of the human NUCB2 gene. (2010)
  • 著者名/発表者名: Yamada M, Horiguchi K, Umezawa R, Hashimoto K, Satoh T, Ozawa A, Shibusawa N, Monden T, Okada S, Shimizu H, Mori M
  • 雑誌名: Endocrinology. 151 ページ: 2494-2503
  • 査読あり
• [雑誌論文] A liver X receptor (LXR)-beta alternative splicing variant (LXRBSV) is preferentially expressed in the pituitary. (2010)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto K, Ishida E, Miura A, Ozawa A, Shibusawa N, Satoh T, Okada S, Yamada M, Mori M
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 394 ページ: 548-552
  • 査読あり
• [雑誌論文] Resistance to thyroid hormone due to a novel thyroid hormone receptor mutant in a patient with hypothyroidism secondary to lingual thyroid and functional characterization of the mutant receptor. (2010)
  • 著者名/発表者名: Nakajima Y, et al
  • 雑誌名: Thyroid. 巻: 8 ページ: 917-926
  • 査読あり
• [雑誌論文] Isolation of a novel leptin receptor gene promoter preferentially functioning in neuronal cells. (2009)
  • 著者名/発表者名: Satoh T, Yoshino S, Katano A, Ishizuka T, Tomaru T, Shibusawa N, Hashimoto K, Yamada M, Mori M
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 389 ページ: 673-677
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aberrant Histone Modifications at the Thyrotropin-Releasing Hormone Gene in Resistance to Thyroid Hormone : Analysis of F455S mutant thyroid hormone receptor. (2009)
  • 著者名/発表者名: Umezawa R, Yamada M, Horiguchi K, Ishii S, Hashimoto K, Okada S, Satoh T, Mori M
  • 雑誌名: Endocrinology. 150 ページ: 3425-3432
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tat-binding Protein-1, an ATPase of 19S Regulatory Particles of the 26S Proteasome, Enhances Androgen Receptor Function in Cooperation with Tat-binding Protein-1-interacting Protein/Hop2. (2009)
  • 著者名/発表者名: Satoh T, Ishizuka T, Tomaru T, Yoshino S, Nakajima Y, Hashimoto K, Shibusawa N, Monden T, Yamada M, Mori M
  • 雑誌名: Endocrinology 386 ページ: 697-702
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transcriptional Activation of the MLL-p27^<Kip1> Pathway by a Somatostatin Analogue. (2009)
  • 著者名/発表者名: Horiguchi K, Yamada M, Satoh T, Hashimoto K, Hirato J, Tosaka M, Yamada S, Mori M
  • 雑誌名: Clin Cancer Res. 15 ページ: 2620-2629
  • 査読あり
• [雑誌論文] Peripheral administration of nesfatin-1 reduces food intake in mice : the leptin-independent mechanism. (2009)
  • 著者名/発表者名: Shimizu H, Oh-I S, Hashimoto K, Nakata M, Yamamoto S, Yoshida N, Eguchi H, Kato I, Inoue K, Satoh T, Okada S, Yamada M, Yada T, Mori M
  • 雑誌名: Endocrinology. 150 ページ: 662-671
  • 査読あり
• [雑誌論文] Liver X receptor-alpha regulates proopiomelanocortin (POMC) gene transcription in the pituitary. (2009)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto S, Hashimoto K, Yamada M, Satoh T, Hirato J, Mori M
  • 雑誌名: Mol Endocrinol. 23 ページ: 47-60
  • 査読あり
• [学会発表] 多発性内分泌腫瘍症1型の腫瘍発生分子メカニズムの解明:モデルマウスの解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 小澤厚志, 山田正信, 堀口和彦, 田口亮, Stephen J Marx, 森昌朋
  • 学会等名: 第37回日本神経内分泌学会学術集会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2010-10-23
• [学会発表] 下垂体腫瘍など内分泌臓器特異的腫瘍発生を規定するmenin/MLL-p27^<Kip1>の発現 (2010)
  • 著者名/発表者名: 田口亮,山田正信,堀口和彦,小澤厚志,渋沢信行,橋本貢士,佐藤哲郎,森昌朋
  • 学会等名: 第37回日本神経内分泌学会学術集会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2010-10-23
• [学会発表] Hypothalamic-pituitary-thyroid axis in patients with pituitary adenoma : Analysis of 345 patients pre- and post- operation (2010)
  • 著者名/発表者名: Yamada M, Horiguchi K, Hashimoto K, Sato T, Yamada S, Mori M
  • 学会等名: International Thyroid Congress
  • 発表場所: Paris
  • 年月日: 2010-09-15
• [学会発表] チアゾリジン誘導体のNUCB2 mRNA安定性制御機構 (2010)
  • 著者名/発表者名: 山田正信,堀口和彦,梅澤良平,田口亮,橋本貢士,佐藤哲郎,岡田秀一,清水弘行,森昌朋
  • 学会等名: 第31回日本肥満学会学術集会
  • 発表場所: 前橋
  • 年月日: 2010-05-29
• [学会発表] MEN1遺伝子ヘテロ欠損マウスにおいて発症する膵内分泌腺腫瘍の定量的解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 小澤厚志,山田正信,渋沢信行,橋本貢士,佐藤哲郎,森昌朋
  • 学会等名: 第53回日本糖尿病学会学術集会
  • 発表場所: 岡山
  • 年月日: 2010-05-28
• [学会発表] Gsp mutations and the MLL-p27 pathway in pituitary adenoma (2010)
  • 著者名/発表者名: Horiguchi K, Yamada M, Taguchi R, Ozawa A, Shibusawa N, Hashimoto K, Satoh T, Tosaka M, Yamada S, Mori M
  • 学会等名: 14^<th> International Congress of Endocrinology
  • 発表場所: Kyoto Japan(京都国際会議場)
  • 年月日: 2010-03-29
• [学会発表] Profile of gene in cells expressing wild-type and A242V menin (2010)
  • 著者名/発表者名: Taguchi R, Yamada M, Horiguchi K, Ozawa A, Hashimoto K, Sato T, Mori M
  • 学会等名: 14^<th> International Congress of Endocrinology
  • 発表場所: Kyoto Japan(京都国際会議場)
  • 年月日: 2010-03-29
• [学会発表] Aberrant histone modifications involved in resistance to thyroid hormone (2010)
  • 著者名/発表者名: Yamada M, Horiguchi K, Ishii S, Hashimoto K, Satoh T, Mori M
  • 学会等名: 14^<th> International Congress of Endocrinology
  • 発表場所: Kyoto Japan(京都国際会議場)
  • 年月日: 2010-03-28
• [学会発表] Expression level of p18, but not p27, is reduced in thyroid tumors (2009)
  • 著者名/発表者名: Ozawa A, Yamada M, Koibuchi Y, Horiguchi J, Horiguchi K, Shibusawa N, Hashimoto K, Satoh T, Mori M
  • 学会等名: 9^<th> Asia and Oceania Thyroid Association Congress
  • 発表場所: Nagoya Japan
  • 年月日: 2009-11-02
• [学会発表] 再発を繰り返したSDHB遺伝子変異による家族性paragangliomaの1例 (2009)
  • 著者名/発表者名: 橋田哲、山田正信、渋沢信行、橋本貢士、佐藤哲郎、森昌朋
  • 学会等名: 第82回日本内分泌学会学術集会
  • 発表場所: 前橋
  • 年月日: 2009-04-29
• [学会発表] オクトレオチドによるMLL転写制御機構 (2009)
  • 著者名/発表者名: 堀口和彦、山田正信、橋本貢士、佐藤哲郎、森昌朋
  • 学会等名: 第82回日本内分泌学会学術集会
  • 発表場所: 前橋
  • 年月日: 2009-04-28
• [学会発表] 下垂体腺腫薬物療法の分子メカニズムと腫瘍発生の接点 (2009)
  • 著者名/発表者名: 山田正信
  • 学会等名: 日本内分泌学会
  • 発表場所: ベイシアホール(群馬県)
  • 年月日: 2009-04-25
• [学会発表] MEN1遺伝子ヘテロ欠損マウスにおける膵内分泌腺腫瘍の定量的解析 (2009)
  • 著者名/発表者名: 小澤厚志、山田正信、森昌朋
  • 学会等名: 第82回日本内分泌学会学術集会
  • 発表場所: 前橋
  • 年月日: 2009-04-24
• [学会発表] 下垂体腺腫 最近の展開 下垂体腺腫薬物療法の分子メカニズムと腫瘍発生の接点 (2009)
  • 著者名/発表者名: 山田正信、堀口和彦、小澤厚志、森昌朋
  • 学会等名: 第82回日本内分泌学会学術集会
  • 発表場所: 前橋
  • 年月日: 2009-04-23
• [学会発表] Mixed lineage leukemia (MLL) is crucial for the action of somatostatin analogue. (2008)
  • 著者名/発表者名: Kazuhiko Horiguchi, Masanobu Yamada, Koshi Hashimoto, Tetsurou Satoh, Junko Hirato, Masahiko Tosaka, Shozo Yamada, Masatomo Mori
  • 学会等名: The 13th Meeting of the European NeuroEndocrine Association
  • 発表場所: Antalya Turkey
  • 年月日: 2008-10-29
• [学会発表] Hypothalamic-Pituitary-Thyroid Axis in the Patients with Pituitary Adenoma : Analysis of 282 Pre- and Post- Operated Patients. (2008)
  • 著者名/発表者名: Masanobu Yamada, Kazuhhiko Horiguchi, Takeshi Hosoya, Shozo Yamada, Masatomo Mori
  • 学会等名: The 13th Meeting of the European NeuroEndocrine Association
  • 発表場所: Antalya Turkey
  • 年月日: 2008-10-29
• [学会発表] 中枢甲状腺機能低下症の病態と治療 (2008)
  • 著者名/発表者名: 山田正信、堀口和彦、細谷剛、中島康代、橋本貢士、佐藤哲郎、山田正三、森昌朋
  • 学会等名: 第81回日本内分泌学会
  • 発表場所: 青森
  • 年月日: 2008-05-16
• [図書] Clinical Management of Thyroid Disease.(Fredrc Wondisford edt.)(Chapter 13 : Thyroiditis) (2009)
  • 著者名/発表者名: Yamada M, Satoh T, Hashimoto K
  • 出版者: Elsvier
• [備考] ホームページ等
  • URL: http://ichinai.dept.med.gunma-u.ac.jp/lab/index.htm