炎症制御に関わる核内受容体機能の分子基盤の解析

• 研究課題/領域番号: 20591089
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 内分泌学
• 研究機関: 群馬大学
• 研究代表者: 北川 浩史 群馬大学, 生体調節研究所, 教授 (20345234)
• 研究分担者: 武山 健一 東京大学, 分子細胞生物学研究所, 講師 (30323570) ; 高田 伊知郎 東京大学, 分子細胞生物学研究所, 助教 (50361655)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2010
• 研究課題ステータス: 完了 (2010年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2010年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2009年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2008年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: グルココルチコイド / 炎症 / Sumo化 / 炎症制御 / 分解制御 / 炎症反応 / 核内受容体 / クロマチン / マクロファージ / 炎症制御転写因子 / 炎症シグナル / タンパク分解機能制御

研究概要

近年、炎症とエネルギー代謝の相互制御メカニズムが注目されるに至っているが、両者の核内でのクロストークは、「エピゲノム制御」を介した形をとることが近年明らかになりつつある。その主役を担う一連の転写因子群のひとつが、脂溶性リガンドによって制御される核内受容体である。
グルココルチコイドレセプター(GR)は、炎症を制御する代表的な核内受容体の一つである。GRの主な抗炎症メカニズムは炎症制御転写因子AP-1やNF-kBのリガンド依存性の転写抑制であることが知られている一方で、グルココルチコイドの長期投与による副作用は主にGRによる転写活性化に起因することが知られている。しかし抗炎症作用メカニズムの理解には未だにコンセンサスが得られていない。そこで、我々はグルココルチコイド受容体によるAP-1の転写抑制メカニズムを明らかにしようと考え、マクロファージ細胞系における解析に取り組んでいる。その過程で、1)グルココルチコイド依存性のc-Jun蛋白のSumo化が転写抑制の引き金となり、2)それに行き続くポリコームタンパク複合体PRC2の構成因子(EZH2)を含む複合体によるヒストンH3K27のメチル化によって可逆性のクロマチン構造変化がなされる、という2段階からなる未知の転写抑制制御メカニズムの存在を明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Williams syndrome is an epigenome-regulator disease. (2011)
  • 著者名/発表者名: Kitagawa H., Fujiki R., Yoshimura K., Oya H., Kato S.
  • 雑誌名: Endocr J. 8(2) ページ: 77-85
  • NAID: 10029587545
  • 査読あり
• [雑誌論文] Williams syndrome is an epigenome-regulator disease (2011)
  • 著者名/発表者名: Kitagawa H., Fujiki R., Yoshimura K., Oya H., Kato S.
  • 雑誌名: Endocrine J 巻: 58 ページ: 77-85
  • NAID: 10029587545
  • 査読あり
• [雑誌論文] TSPY represses the activity of the androgen receptor in androgen-dependent testicular germ cell tumors. (2010)
  • 著者名/発表者名: Akimoto C., Ueda T., Yamaoka I., Inoue K., Sakari M.,Ohara K., Fujioka T., Nagahara A., Nonomura N., Tsutsumi S., Aburatani H., Miki T., Matsumoto T., Kitagawa H., Kato S.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA. 107(46) ページ: 19891-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Double PHD fingers protein DPF2 recognizes acetylated histones and suppresses the function of ERR{alpha} through histone deacetylase 1. (2010)
  • 著者名/発表者名: Matsuyama R, Takada I, Yokoyama A, Fujiyama-Nakamura S, Tsuji N, Kitagawa H, Fujiki R, Kim M, Kouzu-Fujita M, Yano T, Kato S.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 285(24) ページ: 18166-76
  • 査読あり
• [雑誌論文] Purification and identification of estrogen receptor alpha co-regulators in osteoclasts. (2010)
  • 著者名/発表者名: Takada I, Tsuji N, Youn MY, Fujiyama S, Okada M, Imai Y, Kondo S, Kitagawa H, Yasuda H, Kato S.
  • 雑誌名: Ann N Y Acad Sci. 192(1) ページ: 201-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] CDP/Cut is an Osteoblastic Co-activator of the Vitamin D receptor (VDR). (2010)
  • 著者名/発表者名: Ochiai E., Kitagawa H., Takada I., Fujiyama S., Sawatsubashi S., Kim M., Mezaki Y., Tshuushima Y., Takagi K., Yamaoka K., Kato S., Kamimura T.
  • 雑誌名: Bone Miner Res. (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] NF-YC functions as a corepressor of agonist-bound mineralocorticoid receptor. (2010)
  • 著者名/発表者名: Murai-Takeda A, Shibata H, Kurihara I, Kobayashi S, Yokota K, Suda N, Mitsuishi Y, Jo R, Kitagawa H, Kato S, Saruta T, Itoh H.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 285 ページ: 8084-93
  • 査読あり
• [雑誌論文] NF-YC functions as a corepressor of agonist-bound mineralocorticoid receptor. (2010)
  • 著者名/発表者名: Murai-Takeda A, Shibata H, Kurihara I, Kobayashi S, Yokota K, Suda N, Mitsuishi Y, Jo R, Kitagawa H, Kato S, Saruta T, Itoh H.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 巻: 285 ページ: 8084-93
  • 査読あり
• [雑誌論文] CDP/Cut is an Osteoblastic Co-activator of the Vitamin D receptor (VDR) (2010)
  • 著者名/発表者名: Ochiai E., Kitagawa H., Takada I., Fujiyama S., Sawatsubashi S., Kim M., Mezaki Y., Tshuushima Y., Takagi K., Yamaoka K., KatoS., Kamimura T.
  • 雑誌名: J.Bone Miner Res. 巻: 25 ページ: 1157-66
  • 査読あり
• [雑誌論文] Purification and identification of estrogen receptor alpha co-regulators in osteoclasts. (2010)
  • 著者名/発表者名: Takada I, Tsuji N, Youn MY, Fujiyama S, Okada M, Imai Y, Kondo S, Kitagawa H, Yasuda H, Kato S.
  • 雑誌名: Ann N Y Acad Sci. 巻: 192 ページ: 201-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Double PHD fingers protein DPF2 recognizes acetylated histones and suppresses the function of ERR {alpha} through histone deacetylase 1 (2010)
  • 著者名/発表者名: Matsuyama R, Takada I, Yokoyama A, Fujiyama-Nakamura S, Tsuji N, Kitagawa H, Fujiki R, Kim M, Kouzu-Fujita M, Yano T, Kato S.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: 285 ページ: 18166-76
  • 査読あり
• [雑誌論文] TSPY represses the activity of the androgen receptor in androgen-dep endent testicular germ cell tumors. (2010)
  • 著者名/発表者名: Akimoto C., Ueda T., Yamaoka I., Inoue K., Sakari M., Ohara K., Fujioka T., Nagahara A., Nonomura N., Tsutsumi S., Aburatani H., Miki T., Matsumoto T., Kitagawa H., Kato S.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 巻: 107 ページ: 19891-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] CDP/Cut is an Osteoblastic Co-activator of the Vitamin D receptor(VDR). (2010)
  • 著者名/発表者名: Ochiai E., et al.
  • 雑誌名: Journal of bone and Mineral Research (In Press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phosphorylation of Williams syndrome transcription factor by MAPK induces a switching between two distinct chromatin remodeling complexes. (2009)
  • 著者名/発表者名: Oya H., Yokoyama A., Yamaoka I., Fujiki R., Yonezawa M., Youn M., Takada I., Kato S., Kitagawa H.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 284 ページ: 32472-32482
  • 査読あり
• [雑誌論文] DNA demethylation in hormone-induced transcriptional derepression. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kim M., Kondo T., Takada I., Youn M., Yamamoto Y., Takahashi S., Matsumoto T., Fujiyama S., Shirode Y., Yamaoka I., Kitagawa H., Takeyama K., Shibuya H., Ohtake F., Kato S.
  • 雑誌名: Nature. 461 ページ: 1007-1012
  • 査読あり
• [雑誌論文] Distinct function of 2 chromatin remodeling complexes that share a common subunit, Williams syndrome transcription factor (WSTF). (2009)
  • 著者名/発表者名: Yoshimura K., Kitagawa H., Fujiki R., Tanabe M., Takezawa S., Takada I., Yamaoka I., Yonezawa M., Kondo T., Furutani Y., Yagi H., Yoshinaga S., Masuda T., Fukuda T., Yamamoto Y., Ebihara K., Li D.Y., Matsuoka R., Takeuchi J.K., Matsumoto T., Kato S.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA. 106 ページ: 9280-9285
  • 査読あり
• [雑誌論文] GlcNAcylation of a histone methyltransferase in retinoic acid-induced granulopoiesis. (2009)
  • 著者名/発表者名: Fujiki R., Chikanishi T., Hashiba W., Ito H., Takada I., Roeder R.G., Kitagawa H., Kato S.
  • 雑誌名: Nature. 459 ページ: 455-459
  • 査読あり
• [雑誌論文] Coactivation of estrogen receptor beta by gonadotropin-induced cofactor GIOT-4. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kouzu-Fujita M., Mezaki Y., Sawatsubashi S., Matsumoto T., Yamaoka I., Yano T., Taketani Y., Kitagawa H., Kato S.
  • 雑誌名: Mol.Cell.Biol. 29 ページ: 83-92
  • 査読あり
• [雑誌論文] DNA demethylation in hormone-induced transcriptional derepression (2009)
  • 著者名/発表者名: Kim, M., et al.
  • 雑誌名: Nature 461 ページ: 1007-1012
  • 査読あり
• [雑誌論文] Coactivation of estrogen receptor beta by gonadotropin-induced cofactor GIOT-4. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kouzu-Fujita, M., et al.
  • 雑誌名: Molecular and Cellular Biology 29 ページ: 83-92
  • 査読あり
• [雑誌論文] Co-activation of ERβ by a gonadotropi-induced cofactor GIOT-4 (2009)
  • 著者名/発表者名: Kouzu-Fujita M., Mezaki Y., Sawat subashi S., Matsumoto T., Yamaoka I., Yano T., Taketani Y.,Kitagawa H., Kato S.
  • 雑誌名: Molecular and Cellular Biology 29 ページ: 83-92
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transrepressive function of TLX requires the histone demethylase LSD1. (2008)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama A., Takezawa S., Schule R., Kitagawa H., Kato S.
  • 雑誌名: Mol.Cell.Biol. 28 ページ: 3995-4003
  • 査読あり
• [雑誌論文] Spermatogenesis-specific association of SMCY and MSH5. (2008)
  • 著者名/発表者名: Akimoto C., Kitagawa H., Matsumoto T., Kato S.
  • 雑誌名: Genes Cells 13 ページ: 623-633
  • 査読あり
• [雑誌論文] Switching of chromatin-remodelling complexes for oestrogen receptor-alpha. (2008)
  • 著者名/発表者名: Okada M., Takezawa S., Mezaki Y., Yamaoka I., Takada I., Kitagawa H., Kato S.
  • 雑誌名: EMBO Rep. 9 ページ: 563-568
  • 査読あり
• [雑誌論文] Spermatogenesis-specific association of SMCY and MSH5 (2008)
  • 著者名/発表者名: Akimoto C, Kitagawa H., Matsumoto T., Kato S.
  • 雑誌名: Genes to Cells 13 ページ: 623-633
  • 査読あり
• [雑誌論文] Switching of chromatin-remodeling complexes for estrogen receptor α. (2008)
  • 著者名/発表者名: Okada M., Takezawa S., Mezaki Y., Yamaoka I., Takada I., Kitagawa H., Kato S
  • 雑誌名: EMBO report 9 ページ: 563-568
  • 査読あり
• [学会発表] Dissection of a Novel Epigenetic Regulatory Mechanism linking Inflammation and Energy Metabolism (2010)
  • 著者名/発表者名: Hirochika Kitagawa, Shigeaki Kato
  • 学会等名: BMB2010
  • 発表場所: 神戸国際会議場
  • 年月日: 2010-12-10
• [学会発表] 炎症とエネルギー代謝の接点で機能する新規核内転写制御メカニズムの解明 (2010)
  • 著者名/発表者名: 北川浩史、加藤茂明
  • 学会等名: BMS2010
  • 発表場所: 神戸ポートピアホテル
  • 年月日: 2010-12-09
• [学会発表] 慢性炎症性疾患の運命決定を担う核内エピゲノム制御メカニズムの解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 北川浩史
  • 学会等名: 北関東医学会
  • 発表場所: 群馬大学
  • 年月日: 2010-10-07
• [学会発表] 慢性炎症性疾患の運命決定を担う核内エピゲノム制御メカニズムの解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 北川浩史
  • 学会等名: 北関東医学会
  • 発表場所: 群馬大学刀城会館
  • 年月日: 2010-10-07
• [学会発表] Nuclear Receptors and its frontier': The functional regulation of a chromatin remodeling complex 'WINAC' serving as a co-regulator complex for nuclear receptors (2010)
  • 著者名/発表者名: Hirochika Kitagawa, Shigeaki Kato
  • 学会等名: 14th International Conference of Endocrinology; Satellite Symposium
  • 発表場所: 京都国際会議場
  • 年月日: 2010-03-31
• [学会発表] The functional regulation of a chromatin remodeling complex'WINAC'serving as a co-regulator complex for nuclear receptors (2010)
  • 著者名/発表者名: 北川浩史
  • 学会等名: 第14回国際ステロイドホルモン学会 サテライトシンポジウム
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2010-03-31
• [学会発表] Phosphorylation of WSTF by MAPK is required for the regulation of VDR-mediated transcription by WINAC (2010)
  • 著者名/発表者名: Hirochika Kitagawa, Shigeaki Kato
  • 学会等名: ICE 2010
  • 発表場所: 京都国際会議場
  • 年月日: 2010-03-27
• [学会発表] グルココルチコイドレセプター(GR)による炎症制御メカニズムの解析 (2009)
  • 著者名/発表者名: 北川浩史、加藤茂明
  • 学会等名: ステロイドホルモン学会
  • 発表場所: 九州大学
  • 年月日: 2009-11-14
• [学会発表] 核内受容体転写修飾因子として機能するクロマチン構造変換複合体の新規細胞内シグナル依存性機能制御メカニズムの解明 (2009)
  • 著者名/発表者名: 北川浩史、加藤茂明
  • 学会等名: 日本内分泌学会
  • 発表場所: 群馬県民文化会館
  • 年月日: 2009-04-23
• [学会発表] ビタミンDレセプターの転写制御におけるクロマチン構造変換の役割 (2008)
  • 著者名/発表者名: 北川浩史、藤木亮次、金美善、吉村、公宏、大矢博之、山本陽子、松本高広、高田伊知郎、武山、健一、加藤茂明
  • 学会等名: 日本骨代謝学会ミニシンポジウム
  • 発表場所: 大阪国際会議場
  • 年月日: 2008-10-30
• [学会発表] 炎症制御に関与するグルココルチコイドレセプター(GR)の分解制御メカニズムの解析 (2008)
  • 著者名/発表者名: 北川浩史,山岡育子、岡田麻衣子、藤山沙理、加藤茂明
  • 学会等名: 日本生化学会
  • 発表場所: 神戸国際会議場
  • 年月日: 2008-10-21
• [学会発表] グルココルチコイドレセプター(GR)による未知抗炎症作用メカニズムの解析 (2008)
  • 著者名/発表者名: 北川浩史,山岡育子、目崎善弘、清水崇史、加藤茂明
  • 学会等名: 日本内分泌学会
  • 発表場所: 青森
  • 年月日: 2008-05-18
• [図書] 現代栄養学を理解するための分子生物学入門 (2010)
  • 著者名/発表者名: 加藤茂明, 他
  • 総ページ数: 221
  • 出版者: 光生館
• [図書] 現代栄養学を理解するための分子生物学入門 (2010)
  • 著者名/発表者名: 加藤茂明監修
  • 総ページ数: 221
  • 出版者: 光生館
• [備考] ホームページ等
  • URL: http://kakunai.dept.showa.gunma-u.ac.jp/kitagawa/
• [備考] 研究室ホームページ
  • URL: http://kakunai.dept.showa.gunma-u.ac.jp/kitagawa/
• [備考]
  • URL: http://www.iam.u-tokyo.ac.jp/bnsikato/syokai.htm