新規に同定したTEL-Lyn融合遺伝子による骨髄増殖性疾患発症機構の解析

• 研究課題/領域番号: 20591110
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 中世古 知昭 千葉大学, 大学院・医学研究院, 講師 (30323398)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2010
• 研究課題ステータス: 完了 (2010年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2010年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2009年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2008年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 血液腫瘍学 / 慢性骨髄増殖性疾患 / 骨髄線維症 / TEL-Lyn / チロシンキナーゼ阻害剤 / 白血病 / STAT5 / チロシンキナーゼ阻害薬 / ダサチニブ

研究概要

骨髄増殖性疾患(MPN)は造血幹細胞の異常による疾患群であり、しばしば二次性に骨髄線維症を発症する。我々はins(12;8)(p13;q11q21)の染色体異常を有する原発性骨髄線維症患者末梢血単核球から新たにTEL-Lyn融合遺伝子を同定した。TEL-Lyn融合遺伝子をマウス造血幹細胞に導入し移植すると、短期間に著明な骨髄線維症を来たし、MPNを発症して死亡したが、STAT5欠損マウスではその効果は認めなかった。TEL-Lynタンパクは自己リン酸化により活性化され、STAT5に直接結合し、Jak2非依存性にSTAT5を活性化した。以上から、TEL-Lyn融合遺伝子は直接STAT5と結合して活性化し、骨髄線維症を有するMPNを発症することが明らかとなった。

研究成果

• [雑誌論文] Takeda Y, Nakaseko C, Tanaka H, Takeuchi M, Yui M, Saraya A, Miyagi S, Ohwada C, Sakaida E, Yamaguchi N, Yokote K, Hennighausen L, Iwama A. (2011)
  • 著者名/発表者名: Takeda Y, Nakaseko C, Tanaka H, Takeuchi M, Yui M, Saraya A, Miyagi S, Ohwada C, Sakaida E, Yamaguchi N, Yokote K, Hennighausen L, Iwama A.
  • 雑誌名: Brit J Haematol [Epub ahead of print]
  • 査読あり
• [雑誌論文] Direct activation of Stat5 by TEL-Lyn fusion protein promotes induction of myeloproliferative disease with myelofibrosis. (2011)
  • 著者名/発表者名: Takeda Y, et al
  • 雑誌名: Brit J Haematol 巻: In press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of a novel TEL-Lyn fusion gene in primary myelofibrosis. (2010)
  • 著者名/発表者名: Tanaka H, Takeuchi M, Takeda Y, Sakai S, Abe D, Ohwada C, Sakaida E, Shimizu N, Saito Y, Miyagi S, Iwama A, Nakaseko C.
  • 雑誌名: Leukemia 24(1) ページ: 197-200
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of a novel TEL-Lyn fusion gene in primary myelofibrosis. (2010)
  • 著者名/発表者名: Tanaka H, et al
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 24(1) ページ: 197-200
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clonal expansion of non-leukemic cells expressing two novel MLL-ELL variants with distinct transforming activity. (2008)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi M, Nakaseko C, Miyagi S, Takeda Y, Ozawa S, Ohwada C, Cho R, Nishimura M, Saito Y, Iwama A.
  • 雑誌名: Leukemia 22(4) ページ: 861-864
  • 査読あり
• [学会発表] Direct Activation of STAT5 by TEL-Lyn Fusion Protein Promotes Induction of Myeloproliferative Neoplasms with Myelofibrosis. (2010)
  • 著者名/発表者名: 竹田勇輔, 中世古知昭, 田中宏明, 武内正博, 由井麻紀子, 更家敦則, 宮城聡, 大和田千桂子, 堺田恵美子, 横手幸太郎, 岩間厚志
  • 学会等名: The 52th American Society of Hematology
  • 発表場所: Orlando
  • 年月日: 2010-12-07
• [学会発表] Direct Activation of STAT5 by TEL-Lyn Fusion Protein Promotes Induction of Myeloproliferative Neoplasms with Myelofibrosis. (2010)
  • 著者名/発表者名: Takeda Y, et al
  • 学会等名: The 52th American Society of Hematology
  • 発表場所: 米国Orlando
  • 年月日: 2010-12-07
• [学会発表] TEL-Lyn融合タンパクはStat5を活性化し骨髄線維症を誘発する (2010)
  • 著者名/発表者名: 竹田勇輔, 中世古知昭, 田中宏明, 武内正博, 由井麻紀子, 更家敦則, 宮城聡, 大和田千桂子, 堺田恵美子, 山口直人, 横手幸太郎, Lothar Hennighausen, 岩間厚志
  • 学会等名: 第72回日本血液学会総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2010-09-24
• [備考] ホームページ等
  • URL: http://www.m.chiba-u.ac.jp/class/hematology/
• [備考]
  • URL: http://www.m.chiba-u.ac.jp/class/hematology/