造血器腫瘍における癌関連遺伝子の解析

• 研究課題/領域番号: 20591112
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 半下石 明 東京大学, 医学部附属病院, その他 (20344450)
• 研究分担者: 熊野 恵城 東京大学, 医学部附属病院, 特任講師 (90396721)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2010
• 研究課題ステータス: 完了 (2010年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2010年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2009年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2008年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 造血器腫瘍 / 癌抑制遺伝子 / 白血病 / 悪性リンパ腫 / 癌 / 遺伝子

研究概要

我々はこれまでに、様々な腫瘍において共通に欠失が認められる6q16-21領域よりBlimp-1を同定し、さらにリンパ系腫瘍においてBlimp-1遺伝子変異が認められることを明らかにした。この結果より、Blimp-1が6q16-21領域に存在することが予測される癌抑制遺伝子の一つである可能性が示唆された。
そこでBlimp-1の腫瘍抑制に関する機能を明らかにするために、下記の解析を行った。まず様々な細胞株にBlimp-1を発現させると、細胞周期が停止することが明らかになった。細胞周期制御に関与する各種因子の発現の解析およびsiRNAを用いた発現を抑制する解析の結果、Blimp-1の細胞周期制御の抑制は主にG1期にはRbを介して、G2期にはp53を介して行われること、さらには、Blimp-1は細胞周期制御に重要な蛋白質に結合することが明らかになった。まに腫瘍で同定された変異Blimp-1ハ、細胞周期の抑制機能が低下していることが判明した。今後さらにBlimp-1の細胞周期に関する制御機構を含めた腫瘍抑制的機能について、より詳細に解析を行う。
また造血器腫傷でば、リンパ球の細胞分化を制御するBlimp-1変異が悪性リンパ腫に認められるように、急性骨髄性白血病ではAML1やCEBPα、急性リンパ性白血病ではPAX5やIkarosなど、血液細胞の分化を制御する遺伝子の変異が報告されている。そこで、Blimp-1以外にも造血器腫瘍の発症に関与する遺伝子を同定するために、Blimp-1同様に血液細胞の分化を制御する遺伝子に注目し、遺伝子変異解析を行った。これまでに16種類の遺伝子を対象として遺伝子変異解析を行った。既知のSNPsは認めたが、新たな変異は検出されなかった。継続して、造血器腫瘍における候補遺伝子の変異解析を行っている。