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慢性骨髄性白血病における分子標的治療後の残存腫瘍の高感度定量法と治療法の開発

研究課題

研究課題/領域番号 20591120
研究種目

基盤研究(C)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 血液内科学
研究機関名古屋大学

研究代表者

安部 明弘  名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), その他 (00432261)

研究分担者 南 陽介  名古屋大学, 医学部・附属病院, 医員 (60513752)
研究期間 (年度) 2008 – 2010
研究課題ステータス 完了 (2010年度)
配分額 *注記
4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2010年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2009年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2008年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
キーワード慢性骨髄性白血病 / イマチニブ / 白血病幹細胞 / 造血幹細胞 / 造血前駆細胞 / SP分画
研究概要

慢性骨髄性白血病(CML)の治療はABL阻害剤イマチニブの登場により治療成績が向上したが、イマチニブ投与によっても造血幹細胞分画に白血病細胞が残存する。この研究では、イマチニブ治療後の幹細胞における残存を高感度に検出し、幹細胞に対する効果を評価するとともに、白血病幹細胞を標的とした治療を目指して研究を行った。イマチニブ初回投与となる初診時慢性期症例は、治療前、イマチニブ投与開始後3カ月、6カ月、1年の骨髄検体を、イマチニブ継続中の症例については、1年以上内服を継続している症例の骨髄検体を用いた。セルソーターを用い造血幹細胞(Thy-1^+のlong term HSCとThy-1^-の2分画)・前駆細胞(CMP:骨髄球系共通前駆細胞,GMP:顆粒球単球系前駆細胞,MEP:巨核球赤芽球系前駆細胞の3分画)の5分画を分離し,リアルタイムPCRによる残存腫瘍(MRD)の定量を行い、幹細胞における残存白血病細胞を解析した。初診症例は、12例について継続的な解析が可能であった。3カ月後における予測残存量はHSC/Thy1^+>MEP>CMP>HSC/Thy1^->全単核球>GMPの順に多く認められた。6カ月後では、CMP≒MEP≒HSC/Thy1^+>HSC/Thy1^->GMP>全単核球の順であった。HSC/Thy1^+分画におけるMRDは、3カ月後で治療前の1/5、6カ月後では1/25に減少した。この結果から、イマチニブ投与後の前駆細胞、幹細胞分画におけるBCR-ABL陽性細胞の減少は治療開始後早期から認められ、HSC/Thy1^+分画で最も残存率が高いことがわかった。一方,イマチニブ長期投与症例は22例を解析し、ほとんどの症例で分子遺伝学的寛解を得た後も幹細胞に白血病細胞が残存していた。従来の全骨髄を用いたリアルタイムPCR法で感度以下になる症例でも、幹細胞、前駆細胞分画で高感度に残存腫瘍を検出が可能で、前駆細胞と比較すると幹細胞により多くの残存を認めた。また、別の角度から、CML幹細胞を評価するため、Hoechst染色を用いたSide Population(SP)分画の解析を行った。慢性期CML診断時の骨髄検体において、SP分画ととCDマーカーを比較したところ、SP分画と幹細胞が豊富であるとされるCD34+38-に強い相関を認めず、治療後のBCR-ABL陽性細胞の残存についても、SP分画における有為な残存傾向を認めなかった。

報告書

(2件)
  • 2009 実績報告書
  • 2008 実績報告書
  • 研究成果

    (33件)

すべて 2010 2009 2008

すべて 雑誌論文 (18件) (うち査読あり 13件) 学会発表 (15件)

  • [雑誌論文] Donor single nucleotide polymorphism in the CCR9 gene affects the incidence of skin GVHD2010

    • 著者名/発表者名
      Inamoto Y, Abe A, et al.
    • 雑誌名

      Bone Marrow Transplant 45

      ページ: 363-369

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] GATA-1 and GATA-2 binding to 3' enhancer of WT1 gene is essential for its transcription in acute leukemia and solid tumor cell lines. Leukemia2009

    • 著者名/発表者名
      Furuhata A, Abe A, et al.
    • 雑誌名

      Leukemia 23

      ページ: 1270-1277

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] KW-2449, a novel multikinase inhibitor, suppresses the growth of leukemia cells with FLT3 mutations or T315I-mutated BCR/ABL translocation2009

    • 著者名/発表者名
      Shiotsu Y, Abe A, et al.
    • 雑誌名

      Blood 114

      ページ: 1607-1617

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] p27 deregulation by Skp2 overexpression induced by the JAK2V617 mutation2009

    • 著者名/発表者名
      Furuhata A, Abe A, et al.
    • 雑誌名

      Biochem Biophys Res Commun. 383

      ページ: 411-416

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] The CML stem cell : evolution of the progenitor2009

    • 著者名/発表者名
      Minami Y, et al.
    • 雑誌名

      Cell Cycle 8

      ページ: 1338-1343

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] 慢性骨髄性白血病におけるイマチニブ耐性とその克服2009

    • 著者名/発表者名
      南陽介, 直江知樹
    • 雑誌名

      がん分子標的治療 7

      ページ: 26-30

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [雑誌論文] E2A欠損多能性前駆細胞を用いたBCR-ABL陽性白血病幹細胞モデル2009

    • 著者名/発表者名
      南陽介
    • 雑誌名

      分子細胞治療 8

      ページ: 74-75

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [雑誌論文] 慢性骨髄性白血病におけるイマチニブ耐性とその克服2009

    • 著者名/発表者名
      南陽介, 直江知樹
    • 雑誌名

      癌と化学療法 36

      ページ: 544-547

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [雑誌論文] チロシンキナーゼ阻害剤による造血器腫瘍の治療2009

    • 著者名/発表者名
      南陽介, 直江知樹
    • 雑誌名

      Medical Science Digest 35

      ページ: 10-13

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [雑誌論文] Spontaneous regression of aleukemic leukemia cutis harboring a NPM/RARA fusion gene in an infant with cutaneous mastosytosis2009

    • 著者名/発表者名
      Kanegane H, Abe A, et al.
    • 雑誌名

      Int J Hematol. 89

      ページ: 86-90

    • NAID

      10025159789

    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] N-acetylglucosaminyltransferase V regulates extravillous trophoblast invasion through glycosylation of alpha5betal integrin2009

    • 著者名/発表者名
      Yamamoto E, Abe A, et al.
    • 雑誌名

      Endocrinology 150

      ページ: 990-999

    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] GATA-1 and GATA-2 binding to 3' enhancer of WT1 gene is essential for its transcription in acute leukemia and solid tumor cell lines2009

    • 著者名/発表者名
      Furuhata A, Abe A, et al.
    • 雑誌名

      Leukemia. (in press)

    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Retention But Significant Reduction of BCR-ABL Transcript in Hematopoietic Stem Cells in Chronic Myelogenous Leukemia After Imatinib Therapy2008

    • 著者名/発表者名
      Abe A, Minami Y, et al.
    • 雑誌名

      Int J Hematol. 88

      ページ: 471-475

    • NAID

      10023971017

    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Clinical significance of nuclear non-phosphorylated beta-catenin in acute myeloid leukaemia and myelodysplastic syndrome2008

    • 著者名/発表者名
      Xu J, Abe A, et al.
    • 雑誌名

      Br J Haematol. 140

      ページ: 394-401

    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Prognostic implication and biological roles of RhoH in acute myeloid leukaemia2008

    • 著者名/発表者名
      Iwasaki T, Abe A, et al.
    • 雑誌名

      Eur J Haematol. 81

      ページ: 454-60

    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Acetylation of PML is involved in histone deacetylase inhibitor-mediated apoptosis2008

    • 著者名/発表者名
      Hayakawa F, Abe A, et al.
    • 雑誌名

      J Biol Chem. 283

      ページ: 24420-24425

    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Mutational analysis of SOS1 gene in acute myeloid leukemia2008

    • 著者名/発表者名
      Tanizaki R, Abe A, et al.
    • 雑誌名

      Int J Hematol. 88

      ページ: 460-462

    • NAID

      10023970986

    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] 【分子標的治療薬の基礎と臨床】細胞内情報伝達系を標的とする分子標的治療薬2008

    • 著者名/発表者名
      安部明弘, 直江知樹
    • 雑誌名

      成人病と生活習慣病 38

      ページ: 637-641

    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
  • [学会発表] Evaluation of BCR-ABL-positive leukemia stem cells with imatinib-therapy and apoptosis induced by bortezomib-treatment2009

    • 著者名/発表者名
      南陽介、安部明弘, 他
    • 学会等名
      第7回 幹細胞シンポジウム
    • 発表場所
      東京
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] Ph陽性白血病幹細胞におけるイマチニブ耐性とボルテゾミブによる克服の可能性2009

    • 著者名/発表者名
      南陽介、安部明弘, 他
    • 学会等名
      第18回日本アポトーシス研究会
    • 発表場所
      長崎
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] Evaluation of BCR-ABL-positive leukemia stem cells : strategies for over coming the resistance to imatinib2009

    • 著者名/発表者名
      Minami Y, Abe A., et al.
    • 学会等名
      Gordon Research Conferences, Stem Cells & Cancer
    • 発表場所
      Les Diablerets, Switzerland
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] 慢性骨髄性白血病幹前駆細胞に対するイマチニブの効果 マウス多能性造血細胞モデル及び治療後残存腫瘍解析2008

    • 著者名/発表者名
      南陽介, 安部明弘, 他
    • 学会等名
      第70回日本血液学会
    • 発表場所
      国立京都国際会館
    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
  • [学会発表] Philadelphia染色体陽性急性リンパ芽球性白血病由来Imatinib耐性株の樹立とその耐性化機序の解析2008

    • 著者名/発表者名
      鈴木百子, 安部明弘, 他
    • 学会等名
      第70回日本血液学会
    • 発表場所
      国立京都国際会館
    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
  • [学会発表] MDS患者に認められたt(12 ; 17)により生じる新規TEL/ETV6融合遺伝子の解析2008

    • 著者名/発表者名
      杉本匠, 安部明弘, 他
    • 学会等名
      第70回日本血液学会
    • 発表場所
      国立京都国際会館
    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
  • [学会発表] 慢性骨髄性白血病に対するイマチニブ治療の検討 ELNに準じた臨床成績とBCR・ABL遺伝子残存2008

    • 著者名/発表者名
      北村邦朗, 安部明弘, 他
    • 学会等名
      第70回日本血液学会
    • 発表場所
      国立京都国際会館
    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
  • [学会発表] 慢性骨髄性白血病におけるイマチニブ治療後の白血病幹細胞残存の解析(Evaluation of residual leukemia stem cells in chronic myeloid leukemia with imatinib therapy)2008

    • 著者名/発表者名
      南陽介, 安部明弘, 他
    • 学会等名
      第67回日本癌学会学術総会2008
    • 発表場所
      名古屋国際会議場
    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
  • [学会発表] FLT3/Auroraキナーゼ阻害剤KW-2449のT315I変異Bcr-Ablに対する有効性(KW-2449, a FLT3-and Aurora kinase-inhibitor, is promising against imatinib-resistant Bcr-Abl mutations including T315I)2008

    • 著者名/発表者名
      谷崎亮平, 南陽介, 安部明弘, 他
    • 学会等名
      第67回日本癌学会学術総会
    • 発表場所
      名古屋国際会議場
    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
  • [学会発表] Retention but Significant Reduction of BCR-ABL Transcript in Hemato poietic Stem Cells in Chronic Myelogenous Leukemia after Imatinib Therapy2008

    • 著者名/発表者名
      安部明弘, 南陽介, 他
    • 学会等名
      第50回米国血液学会
    • 発表場所
      米国 サンフランシスコ
    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
  • [学会発表] KW-2449, a Novel Multi-Kinase Inhibitor, Suppresses the Growth of Imatinib-Resistant Ph+Leukemia Including BCR-ABL/T315I Both in Vitro and in Vivo2008

    • 著者名/発表者名
      塩津行正, 南陽介, 安部明弘, 他
    • 学会等名
      第50回米国血液学会
    • 発表場所
      米国 サンフランシスコ
    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
  • [学会発表] Prognostic Implication and Biological Roles of RhoH in Acute Myeloid Leukemia2008

    • 著者名/発表者名
      勝見章, 安部明弘, 他
    • 学会等名
      第50回米国血液学会
    • 発表場所
      米国 サンフランシスコ
    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
  • [学会発表] Treatment with Hsp90 Inhibitor, 17-AAG Overcomes Resistance to Small Molecule FLT3-Inhibitors in FLT3/ITD-Positive Leukemia Cells Harboring N676K-Mutation2008

    • 著者名/発表者名
      南陽介, 安部明弘, 他
    • 学会等名
      第50回米国血液学会
    • 発表場所
      米国 サンフランシスコ
    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
  • [学会発表] Transformation of E2A-Deficient Pluripotent Progenitors by BCR-ABL Generates Imatinib-Resistant Leukemic Stem Cells2008

    • 著者名/発表者名
      南陽介, 安部明弘, 他
    • 学会等名
      第50回米国血液学会
    • 発表場所
      米国 サンフランシスコ
    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
  • [学会発表] Gene Alterations and Expression of Hematopoietic Transcription Factors in Pediatric Acute Megakaryoblastic Leukemia (AMKL) : A Comparison of Down Syndrome (DS)-Associated AMKL with Non-DS-AMKL2008

    • 著者名/発表者名
      濱麻人, 安部明弘, 他
    • 学会等名
      第50回米国血液学会
    • 発表場所
      米国 サンフランシスコ
    • 関連する報告書
      2008 実績報告書

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公開日: 2008-04-01   更新日: 2016-04-21  

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