分裂期キナーゼを標的とした新規造血器悪性腫瘍治療戦略

• 研究課題/領域番号: 20591131
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 高知大学
• 研究代表者: 池添 隆之 高知大学, 教育研究部・医療学系, 講師 (80294833)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2010
• 研究課題ステータス: 完了 (2010年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2010年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2009年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2008年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 分裂期キナーゼ / 造血器悪性腫瘍 / 急性白血病 / JAK2キナーゼ / apoptosis / 悪性リンパ腫

研究概要

一つの細胞が分裂し、全く同じ二つの細胞が創られることで細胞は増殖を続ける。この分裂の過程は分裂期キナーゼという酵素群によって精密に制御されている。これらキナーゼの機能破綻により細胞が無秩序に増殖しがん化が引き起こされていることが予想される。この度我々は分裂期キナーゼの一種であるポロ様キナーゼに注目しその白血病化への関与について検討を行った。ポロ様キナーゼは正常の造血細胞と比べて、急性白血病細胞で異常にその発現が亢進していた。そしてこのキナーゼを阻害剤を用いて不活化すると白血病細胞の増殖は抑制された。これらのことから、ポロ様キナーゼは白血病細胞の増殖に関与しており、格好の治療標的分子となり得る可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] AZ960, a novel Jak2 inhibitor induces growth arrest and apoptosis in adult T-cell leukemia cells. (2010)
  • 著者名/発表者名: Yang J, Ikezoe T, Nishioka C, Furihata M, Yokoyama A.
  • 雑誌名: Mol Cancer Ther. 12 ページ: 3386-3395
  • 査読あり
• [雑誌論文] cells to multi-targeted tyrosine kinase inhibitor induces activations of AKT, ERK and STAT5 signaling via epigenetic silencing of the PTEN gene. (2010)
  • 著者名/発表者名: Nishioka C, Ikezoe T, Yang J, Yokoyama A.
  • 雑誌名: Leukemia. 24 ページ: 1631-1640
  • 査読あり
• [雑誌論文] Kinase inhibitor-mediated apoptosis in acute myelogenous leukemia cells. (2010)
  • 著者名/発表者名: Ikezoe T, Yang J, Nishioka C, Yokoyama A.
  • 雑誌名: Int J Hematol. 91 ページ: 69-77
  • 査読あり
• [雑誌論文] mTORC1 by RAD001 (everolimus) potentiates the effects of 1,25-dihydroxyvitamin D(3) to induce growth arrest and differentiation of AML cells in vitro and in vivo. (2010)
  • 著者名/発表者名: Yang J, Ikezoe T, Nishioka C, Ni L, Koeffler HP, Yokoyama A.
  • 雑誌名: Exp Hematol. 38 ページ: 666-676
  • 査読あり
• [雑誌論文] treatment of imatinib-resistant hypereosinophilic syndrome with nilotinib. (2010)
  • 著者名/発表者名: Ikezoe T, Togitani K, Tasaka T, Nishioka C, Yokoyama A.
  • 雑誌名: Leuk Res. 34
  • 査読あり
• [雑誌論文] induces apoptosis of acute myelogenous leukemia cells via inhibition of eukaryotic initiation factor 4E-binding protein 1 and down-regulation of Mcl-1. (2010)
  • 著者名/発表者名: Nishioka C, Ikezoe T, Yang J, yokoyama A.
  • 雑誌名: Apoptosis. 15 ページ: 795-804
  • 査読あり
• [雑誌論文] AZ960, a novel Jak2 inhibitor, induces growth arrest and apoptosis in adult T-cell leukemia cells. (2010)
  • 著者名/発表者名: Yang J
  • 雑誌名: Mol Cancer Ther 巻: 12 ページ: 3386-3395
  • 査読あり
• [雑誌論文] Long-term exposure of leukemia cells to multi-targeted tyrosine kinase inhibitor induces activations of AKT, ERK and STAT5 signaling via epigenetic silencing of the PTEN gene. (2010)
  • 著者名/発表者名: Nishioka C
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 24 ページ: 1631-1640
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of mTORC1 by RAD001 (everolimus) potentiates the effects of 1,25-dihydroxyvitamin D(3) to induce growth arrest and differentiation of AML cells in vitro and in vivo. (2010)
  • 著者名/発表者名: Yang J
  • 雑誌名: Exp Hematol 巻: 38 ページ: 666-676
  • 査読あり
• [雑誌論文] p53 is critical for the Aurora B kinase inhibitor-mediated apoptosis in acute myelogenous leukemia cells (2010)
  • 著者名/発表者名: Ikezoe T
  • 雑誌名: Int J Hematolo 91 ページ: 69-77
  • NAID: 10026110647
  • 査読あり
• [雑誌論文] in non-Hodgkin lymphoma. (2009)
  • 著者名/発表者名: Ikezoe T, Takeuchi T, Yang J, Adachi Y, Nishioka C, Furihata M, Koeffler HP, Yokoyama A.
  • 雑誌名: Lab Invest. 89 ページ: 1364-1373
  • 査読あり
• [雑誌論文] inhibitor stimulates expression of IL-6 and activates JAK2/STAT5 signaling in acute myelogenous leukemia cells. (2009)
  • 著者名/発表者名: Nishioka C, Ikezoe T, Yang J, Yokoyama A.
  • 雑誌名: Leukemia. 23 ページ: 2304-2308
  • 査読あり
• [雑誌論文] receptor tyrosine kinase inhibitor, induces monocytic differentiation of acute myelogenous leukemia cells that is enhanced by 1,25-dihydroxyvitamin D(3). (2009)
  • 著者名/発表者名: Nishioka C, Ikezoe T, Yang J, Yokoyama A.
  • 雑誌名: Leukemia. 23 ページ: 2171-2173
  • 査読あり
• [雑誌論文] signaling enhances the ability of cytarabine to induce growth arrest and apoptosis of acute myelogenous leukemia cells. (2009)
  • 著者名/発表者名: Nishioka C, Ikezoe T, Yang J, Yokoyama A.
  • 雑誌名: Apoptosis 14 ページ: 1108-1120
  • 査読あり
• [雑誌論文] mammalian target of rapamycin signaling potentiates the effects of all-trans retinoic acid to induce growth arrest and differentiation of human acute myelogenous leukemia cells. (2009)
  • 著者名/発表者名: Nishioka C, Ikezoe T, Yang J, Gery S, Koeffler HP, Yokoyama A.
  • 雑誌名: Int J Cancer. 125 ページ: 1710-1720
• [雑誌論文] Blockade of MEK signaling potentiates 5-Aza-2'-deoxycytidine-induced apoptosis and upregulation of leukemia cells. (2009)
  • 著者名/発表者名: Nishioka C, Ikezoe T, Yang J, Komatsu N, Koeffler HP, Yokoyama A.
  • 雑誌名: Int J Cancer. 125 ページ: 1168-1176
  • 査読あり
• [雑誌論文] targeting polo-like kinase 1 in hematological malignancies. (2009)
  • 著者名/発表者名: Ikezoe T, Yang J, Nishioka C, Takezaki Y, Tasaka T, Togitani K, Koeffler HP, Yokoyama A.
  • 雑誌名: Leukemia. 23 ページ: 1564-1576
  • 査読あり
• [雑誌論文] Analysis of Aurora B kinase in non-Hodgkin lymphoma (2009)
  • 著者名/発表者名: Ikezoe T
  • 雑誌名: Lab Invest 89 ページ: 1364-1373
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel treatment strategy targeting polo-like kinase 1 in hematological malignancies (2009)
  • 著者名/発表者名: Ikezoe T
  • 雑誌名: Leukemia 23 ページ: 1564-1576
  • 査読あり
• [雑誌論文] Blockade of MEK signaling potentiates 5-Aza-2'-deoxycytidine-induced apoptosis and upregulation of p21(waf1)in acute myelogenous leukemia cells (2009)
  • 著者名/発表者名: Nishioka C
  • 雑誌名: Int J Cancer 125 ページ: 1168-1176
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of mammalian target of rapamycin signaling potentiates the effects of all-trans retinoic acid to induce growth arrest and differentiation of human acute myelogenous leukemia cells (2009)
  • 著者名/発表者名: Nishioka C
  • 雑誌名: Int J Cancer 125 ページ: 1710-1720
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of MEK signaling enhances the ability of cytarabine to induce growth arrest and apoptosis of acute myelogenous leukemia cells (2009)
  • 著者名/発表者名: Nishioka C
  • 雑誌名: Apoptosis 14 ページ: 1108-1120
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sunitinib, an orally available receptor tyrosine kinase inhibitor, induces monocytic differentiation of acute myelogenous leukemia cells that is enhanced by 1,25-dihydroxyvitamin D(3) (2009)
  • 著者名/発表者名: Nishioka C
  • 雑誌名: Leukemia 23 ページ: 2171-2173
  • 査読あり
• [雑誌論文] Multitargeted tyrosine kinase inhibitor stimulates expression of IL-6 and activates JAK2/STAT5 signaling in acute myelogenous leukemia cells (2009)
  • 著者名/発表者名: Nishioka C
  • 雑誌名: Leukemia 23 ページ: 2304-2308
  • 査読あり
• [雑誌論文] Blockade of mTOR signaling potentiates the ability of histone deacetylase inhibitor to induce growth arrest and differentiation of acute myelogenous leukemia cells. (2008)
  • 著者名/発表者名: Nishioka C, et al.
  • 雑誌名: Leukemia 22 ページ: 2159-69
  • 査読あり
• [雑誌論文] Kill502, a novel multitargeted receptor tyrosine kinase inhibitor, induces growth arrest and apoptosis of human leukemia cells in vitro and in vivo. (2008)
  • 著者名/発表者名: Nishioka C, et al.
  • 雑誌名: BLOOD 111 ページ: 5086-92
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of MEK/ERK signaling synergistically potentiates histone deacetylase inhibitor-induced growth arrest, apoptosis and acetylation of histone H3 on p21wafl promoter in acute myelogenous leukemia cell. (2008)
  • 著者名/発表者名: Nishioka C, et al.
  • 雑誌名: Leukemia 22 ページ: 1449-52
  • 査読あり
• [学会発表] P53 is critical for the Aurora B kinase inhibitor-mediated apoptosis in acute myelogenous leukemia cells. AACR 101st Annual Meeting 2010 (2010)
  • 著者名/発表者名: Takayuki Ikezoe, Jing Yang, Chie Nishioka, Akihito Yokoyama.
  • 発表場所: Washington, DC
• [学会発表] An oncogenic role for CCAAT/enbancer binding protein beta in non-small cell lung cancer. AACR 101st Annual Meeting 2010 (2010)
  • 著者名/発表者名: Nils H.Thoennissen, Gabriela B.Iwanski, Jianfei Ji,Takayuki Ikezoe, Kunik Lee, Yoshihiro Adachi,Tamotsu Takeuchi, Mutsuo Furihata, Dorothy J.Park, Adrian F.Gombart, H.P.Koffler.
  • 発表場所: Washington, DC
• [学会発表] CD34+/CD38- Leukemia Stem Cells Aberrantly Express CD82 Adhesion Molecule. 52nd ASH Annual Meeting and Exp (2010)
  • 著者名/発表者名: Takayuki Ikezoe,Chie Nishioka, Jing Yang, Satoshi Serada, Tetsuji Naka, Akihito Yokoyama, Keiko Udaka.
  • 発表場所: Orange County Convention Center, Orlando, FL
• [学会発表] Recombinant Human Soluble Thrombomodulin Enhances the Anti-Fibrinolytic and Ant Effects of All-Trans Retinoic Acute Promyelocytic Leukemia Cells. 52nd ASH Annual Meeting and Exp (2010)
  • 著者名/発表者名: Takayuki Ikezoe, Jing Yang, Chie Nishioka, Mayuka Isaka, Naomi Iwabu, Mizu Sakai, Ayuko Taniguchi, Kazuto Togitani, Goichi Honda, Akihito Yokoyama.
  • 発表場所: Orange County Convention Center, Orlando, FL
• [学会発表] CD34+/CD38- leukemia stem cells aberrantly express CD82 adhesion molecule (2010)
  • 著者名/発表者名: Ikezoe T
  • 学会等名: 第52回米国血液学会総会
  • 発表場所: 米国フロリダ州オーランド
• [学会発表] Development of a novel treatment strategy targeting JAK2 in acute myelogenous leukemia (2009)
  • 著者名/発表者名: Kojima S
  • 学会等名: American Society of Hematology
  • 発表場所: Ernest N.Morial Convention センター 米国 ニューオーリンズ
  • 年月日: 2009-12-06
• [学会発表] Inhibition of STAT5 by IL-1β or the inhibitor of janus kinases stimulates dormant human leukemia stem cells and sensitizes them to anti-leukemia agents (2009)
  • 著者名/発表者名: Ikezoe T
  • 学会等名: American Society of Hematology
  • 発表場所: Ernest N.Morial Convention センター 米国 ニューオーリンズ
  • 年月日: 2009-12-06
• [学会発表] Inhibition of STAT5 by IL-1β of the Inhibitor of Janus kinases Stimulates Dormant Humon Leukemia Stem Cells and Sensitizes Them to Anti-Leukemia Agents. 51ST ASH ANNUAL MEETING AND EXPOSITION (2009)
  • 著者名/発表者名: Takayuki Ikezoe, Yang Jing, Chie Nisioka, Sinsuke Kojima, Asako Takeuchi, Akihito Yokoyama.
  • 発表場所: NEW ORLEANS
• [学会発表] Development of a Novel Treatment Strategy Targeting JAK2 in Acute myelogenous Leukemia. 51ST ASH ANNUAL MEETING AND EXPOSITION (2009)
  • 著者名/発表者名: Sinsuke Kojima, Takayuki Ikezoe, Mutsuo Furihata, Jing Yang, Chie Nisioka, Asako Takeuchi, Mayuka Isaka, H.Phillip Koeffler, Akihito Yokoyama.
  • 発表場所: NEW ORLEANS
• [学会発表] Analysis of Aurora B kinase in non-Hodgkin's lymphoma (2008)
  • 著者名/発表者名: Ikezoe T
  • 学会等名: American Association of Hematology
  • 発表場所: 米国サンフランシスコ
  • 年月日: 2008-12-06